勒岡大學(xué)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種由斑馬魚中常見的腸道細(xì)菌分泌的新蛋白質(zhì)，可以減少腸道炎癥并延緩膿毒性休克引起的死亡。通過研究蛋白質(zhì)，氣單胞菌免疫調(diào)節(jié)劑(AimA)如何使細(xì)菌和它們的幼蟲斑馬魚宿主相互受益，研究小組的實(shí)驗(yàn)揭示了動(dòng)物及其常駐微生物如何協(xié)商緩和的炎癥反應(yīng)水平。

一篇關(guān)于機(jī)械微生物組研究的特刊 “ eLife ”中出現(xiàn)了一篇關(guān)于這項(xiàng)研究的論文，“具有脂質(zhì)運(yùn)載蛋白樣結(jié)構(gòu)域的細(xì)菌免疫調(diào)節(jié)蛋白促進(jìn)宿主 - 細(xì)菌共生” 。“關(guān)于我們?nèi)绾闻c我們的微生物居民共存的一個(gè)主要問題是，為什么我們對(duì)居住在我們內(nèi)臟的數(shù)萬億細(xì)菌沒有大規(guī)模的炎癥反應(yīng)，”該研究的共同作者，生物學(xué)和成員教授Karen Guillemin說。分子生物學(xué)研究所。

“我們開始測試腸道細(xì)菌是否會(huì)主動(dòng)分泌阻止過度炎癥反應(yīng)的因素，這不僅會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生不利影響，還會(huì)對(duì)細(xì)菌居民產(chǎn)生不利影響，”她說。“我們使用斑馬魚作為模型宿主，因?yàn)槲覀兛梢赃M(jìn)行許多測試并以無偏見的方式搜索新的抗炎因子。”

由前UO博士后研究員Annah Rolig領(lǐng)導(dǎo)的論文，現(xiàn)在是普羅維登斯波特蘭醫(yī)學(xué)中心癌癥免疫生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家，詳細(xì)介紹了如何在常見的斑馬魚腸道細(xì)菌氣單胞菌中發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)以及研究人員如何縮小更好地了解其結(jié)構(gòu)和功能。

當(dāng)他們第一次發(fā)現(xiàn)AimA蛋白時(shí)，Guillemin和她的團(tuán)隊(duì)感到困惑，因?yàn)闃?gòu)成蛋白質(zhì)鏈的一系列氨基酸看起來就像其他蛋白質(zhì)一樣。

使用蛋白質(zhì)結(jié)晶學(xué)，共同作者和UO研究助理Emily Goers Sweeney能夠確定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)在3-D中觀察時(shí)，AimA顯示出與稱為脂籠蛋白的一類蛋白質(zhì)驚人的相似性，脂蛋白包括調(diào)節(jié)人類炎癥的成員。

“這種結(jié)構(gòu)相似性向我們表明，細(xì)菌蛋白質(zhì)可能像人類蛋白質(zhì)一樣起作用”Guillemin說。“特別是，不是做一些特定的事情來抵消由一種細(xì)菌引起的炎癥，也許它正在做一些更普遍的事情來緩和宿主的免疫反應(yīng)。”

為了在斑馬魚中測試這個(gè)想法，研究人員以幾種不同的方式誘導(dǎo)炎癥。在所有情況下，他們發(fā)現(xiàn)AimA蛋白可以減少炎癥。即使他們誘發(fā)致命的炎癥反應(yīng)，稱為感染性休克，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)可以抵消這種情況并延長斑馬魚的壽命。

在探究細(xì)菌為何產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的問題時(shí)，研究人員向斑馬魚提供了AimA缺陷型的氣單胞菌。他們發(fā)現(xiàn)宿主動(dòng)物的表現(xiàn)比正常的氣單胞菌定植時(shí)更糟，并且患有更多的腸道炎癥。Guillemin說，細(xì)菌也做得更糟。

“細(xì)菌正在經(jīng)歷這種炎癥，這對(duì)他們有害，”她說。“炎癥涉及抗菌化合物的產(chǎn)生，如用于清除細(xì)菌的活性氧物質(zhì)，因此，如果它正在經(jīng)歷過多的炎癥反應(yīng)，那么現(xiàn)在，一種有益的細(xì)菌將處于不利地位。”

當(dāng)AimA蛋白質(zhì)被送回魚類時(shí)，它的存在使雙方都受益。腸道炎癥消失，氣單胞菌恢復(fù)正常。當(dāng)研究人員對(duì)免疫功能低下的魚進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)時(shí)，無法產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，氣單胞菌細(xì)菌不需要這種蛋白質(zhì)。這表明細(xì)菌制造AimA的主要原因是預(yù)防炎癥。

作為一種有益于細(xì)菌和動(dòng)物伙伴的蛋白質(zhì)，AimA代表了一類新的細(xì)菌效應(yīng)蛋白，Guillemin稱之為共生因子。

與促進(jìn)病原體適應(yīng)性對(duì)其寄主有害的毒力因子不同，像AimA這樣的共生因子賦予了互惠互利，當(dāng)宿主和細(xì)菌從宿主 - 微生物方程中移除時(shí)，宿主和細(xì)菌都受到影響。她說，AimA蛋白可以促進(jìn)細(xì)菌定植和宿主存活。

“大多數(shù)對(duì)有益微生物的研究都專注于對(duì)宿主的益處，并且傾向于發(fā)現(xiàn)非常通用的微生物分子，如代謝副產(chǎn)物，作為調(diào)節(jié)劑，”她說。“AimA的發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)樗且粋€(gè)非常特殊的專業(yè)產(chǎn)品，共同主義者正在為維護(hù)這種共生而努力。我懷疑還有更多這些共生因素可以找到。”

該研究結(jié)果可能與一系列與過度炎癥相關(guān)的人類疾病有關(guān)。它有朝一日可用于治療腸道炎癥，包括炎癥性腸病，或預(yù)防與代謝綜合征和敗血癥相關(guān)的慢性炎癥。

此外，Guillemin說，該研究表明，生活在人體內(nèi)的其他細(xì)菌是新型抗炎分子的潛在豐富來源。

“這些常駐腸道微生物的動(dòng)機(jī)是抑制炎癥，”她說，“他們可能有很多創(chuàng)造性的方法來抑制我們的免疫系統(tǒng)。我們可以從中學(xué)到很多關(guān)于如何設(shè)計(jì)新型抗炎療法的知識(shí)。”