基因療法可恢復(fù)先天性耳聾
由法國(guó)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組利用基因療法來(lái)恢復(fù)成年小鼠的聽(tīng)力,這些小鼠患有DFNB9耳聾,這是最常見(jiàn)的遺傳性或先天性耳聾之一。除了在年輕小鼠中施用于發(fā)育中的耳蝸時(shí)預(yù)防聽(tīng)力喪失,基因治療方法 - 其中使用單獨(dú)的病毒載體將蛋白質(zhì)奧托芬林遞送為兩半 - 也在成年DFNB9小鼠中逆轉(zhuǎn)耳聾。
科學(xué)家表示,他們的成就可能為DFNB9耳聾患者的人類基因治療試驗(yàn)鋪平道路。“我們的研究結(jié)果在DFNB9的小鼠模型文件本地基因治療的預(yù)防和治療功效,同時(shí)擴(kuò)大對(duì)人類遺傳性耳聾的形式潛在AAV基因治療的應(yīng)用范圍,”他們?cè)谒麄儼l(fā)表的論文中寫道PNAS,這是名為,“ 雙AAV介導(dǎo)的基因療法在DFNB9小鼠模型中恢復(fù)聽(tīng)力“該團(tuán)隊(duì)由巴斯德研究所,Inserm,CNRS,法蘭西學(xué)院,索邦大學(xué),法國(guó)Clermont Auvergne大學(xué)的合作研究人員以及佛羅里達(dá)大學(xué),蓋恩斯維爾,哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和紐約的同事組成。美國(guó)長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院
研究人員寫道,常染色體隱性遺傳性耳聾是大多數(shù)嚴(yán)重聽(tīng)力損失的病例。“超過(guò)一半的非綜合征性先天性耳聾有遺傳原因,大多數(shù)(~80%)是常染色體隱性遺傳(DFNB)。”人工耳蝸是目前唯一的治療選擇,雖然它們可以幫助改善聽(tīng)力,但它們是不完美。例如,患者在嘈雜環(huán)境或音樂(lè)中通常仍然存在識(shí)別語(yǔ)音的問(wèn)題。
腺相關(guān)病毒(AAV)作為基因治療中基因傳遞的載體顯示出前景,并且可以用于傳遞先天性耳聾恢復(fù)聽(tīng)力所需的基因。在各種動(dòng)物模型中已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了使用AAV的持續(xù)轉(zhuǎn)基因表達(dá),并且這些載體的優(yōu)異安全性特征已經(jīng)在許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),“作者指出。“因此,AAVs現(xiàn)在是遺傳疾病基因治療中使用的主要基因傳遞系統(tǒng)。”
然而,在耳聾小鼠模型的大多數(shù)測(cè)試中,所需的基因已被施用于新生小鼠的發(fā)育中的耳蝸(通常在出生后第1天或第2-P1或P2期),這是在動(dòng)物開(kāi)始能夠聽(tīng)到之前,在大約P12。相反,在人類中,在懷孕期間胎兒的耳蝸發(fā)育完成,并且在出生前大約20周就可以聽(tīng)到聽(tīng)力。如果要在發(fā)育中的耳蝸中進(jìn)行基因治療,這將導(dǎo)致非常小的治療窗。實(shí)際上,一旦在幼兒中診斷出聽(tīng)力損失及其原因,并且在耳蝸完全發(fā)育之后,就必須在出生后進(jìn)行基因治療。這意味著治療必須能夠扭轉(zhuǎn)已存在的耳聾,在設(shè)計(jì)臨床前試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。
為了測(cè)試他們對(duì)預(yù)先存在的耳聾的基因治療方法,由聽(tīng)力單位遺傳學(xué)和生理學(xué)研究員SaaïdSafieddine博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員(Institut Pasteur / Inserm)轉(zhuǎn)向DFNB9的小鼠模型,這是造成人類先天性耳聾2-8%的原因。這種疾病是由編碼otoferlin的基因突變引起的,otoferlin是一種在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)突觸中傳遞聲音信息的蛋白質(zhì)。這些小鼠缺乏奧托費(fèi)林基因(Otof - / -動(dòng)物)。
AAV載體的潛在用途應(yīng)該受到AAV載體的有限D(zhuǎn)NA包裝能力的限制 - 約47kb的DNA - 這不足以攜帶完整的重組otoferlin基因,約6kb。Saffiedine的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種方法,使用雙AAV載體方法,其中otoferlin基因有效地分裂在兩種不同的AAV載體之間,每種載體編碼otoferlin基因的兩個(gè)相對(duì)末端之一。
該團(tuán)隊(duì)首先在出生后第10天同時(shí)將這兩種載體直接給予缺乏奧托費(fèi)林基因的DFNB9小鼠的耳蝸(P10)。這是在耳蝸發(fā)育完成之前。在單次注射兩種載體后8周對(duì)耳蝸組織的分析證實(shí),該處理導(dǎo)??致在超過(guò)60%的IHC中產(chǎn)生完整的奧托費(fèi)林蛋白?;騻鬟f4周后的聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)測(cè)試證實(shí)動(dòng)物的聽(tīng)力恢復(fù),并且在大多數(shù)小鼠超過(guò)6個(gè)月后這種聽(tīng)力恢復(fù)仍然明顯。“在注射后30周,接受P10注射的8只小鼠中有6只的聽(tīng)力閾值仍然在野生型小鼠的10 dB范圍內(nèi),”作者寫道。“因此,聽(tīng)力發(fā)作前的基因治療可預(yù)防Otof耳聾- / -老鼠。
令人鼓舞的是,在P17或P30接受單次耳蝸內(nèi)注射載體對(duì)的小鼠中的試驗(yàn)表明,該處理導(dǎo)??致整個(gè)治療耳蝸中IHC的耳鐵質(zhì)素產(chǎn)生,并且在注射后3周導(dǎo)致聽(tīng)力恢復(fù),直至20周,再次測(cè)試動(dòng)物。
“我們?cè)谶@里報(bào)道,在DFNB9小鼠模型中,我們的原理證明,通過(guò)雙AAV載體方法的片段化cDNA的耳蝸遞送可以有效地恢復(fù)全長(zhǎng)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致深刻的深刻修正這些小鼠的耳聾表型,“作者總結(jié)道。“我們證明突變小鼠的局部基因治療不僅可以防止耳聾給未成熟的聽(tīng)覺(jué)器官,還可以在成熟階段持續(xù)恢復(fù)聽(tīng)力,為DFNB9患者未來(lái)的基因治療試驗(yàn)帶來(lái)希望。”研究結(jié)果也表明針對(duì)DFNB9耳聾的基因治療的治療窗口可能比以前認(rèn)為的更長(zhǎng),“為DFNB9患者的未來(lái)基因治療試驗(yàn)帶來(lái)了希望。”
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