真菌感染對(duì)人類健康具有破壞性，每小時(shí)造成約150人死亡，每年導(dǎo)致100多萬(wàn)人死亡，超過(guò)瘧疾和肺結(jié)核的總和。不幸的是，抗真菌藥物庫(kù)有限，許多最好的藥物已有50多年的歷史。尋找新的抗真菌藥物最近已經(jīng)開(kāi)始采用一種簡(jiǎn)單的生物途徑，即海藻糖的產(chǎn)生，海藻糖是一種表糖的化學(xué)表，病原真菌需要在人體宿主中存活。杜克大學(xué)的一個(gè)研究小組已經(jīng)解決了合成這種真菌因子所需的酶的結(jié)構(gòu)。

當(dāng)酶被阻斷時(shí)，病原真菌不能忍受從外界到人體的緊張?zhí)S。

這項(xiàng)研究于本周出現(xiàn)在“ 美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上，為設(shè)計(jì)新的抗真菌藥物鋪平了道路，這種藥物對(duì)三種最致命的真菌至關(guān)重要：Cryptococcus，Candida和Aspergillus。“我們發(fā)現(xiàn)這種酶的活性位點(diǎn)在每種致病真菌中是相同的，因此它們都使用相同的機(jī)制并具有生產(chǎn)海藻糖所必需的相同殘留物，”資深研究作者Richard G. Brennan說(shuō)，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士，生物化學(xué)教授。

“通過(guò)瞄準(zhǔn)那些活躍的網(wǎng)站，我們希望創(chuàng)造一種具有廣譜效應(yīng)的藥物，”Brennan說(shuō)。“如果你能殺死一種真菌，那么你將會(huì)殺死所有真菌;至少如果你能將藥物吸收進(jìn)去的話。”

抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他抗菌藥物。因?yàn)檎婢窍袢祟愐粯拥恼婧硕嗉?xì)胞生物，它們共享許多相同的基因，蛋白質(zhì)和途徑。因此，追蹤真菌蛋白質(zhì)的藥物也會(huì)對(duì)人體造成傷害，從而引發(fā)毀滅性的副作用。這些藥物毒性是抗真菌治療最終失敗的主要原因之一，無(wú)論是在臨床上還是在發(fā)育早期。幸運(yùn)的是，用于合成海藻糖的酶并不存在于人體中，因此科學(xué)家們可以針對(duì)附帶損傷較少關(guān)注它們。

病原真菌使用海藻糖作為一種分子熱屏蔽。像Cryptococcus，Candida和Aspergillus這樣的生物大部分時(shí)間都在泥土中或在實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)上度過(guò)，那里的溫度是30攝氏度。但當(dāng)他們搬進(jìn)一個(gè)不幸的主人時(shí)，他們突然暴露在37度的潮濕環(huán)境中。海藻糖保護(hù)真菌的脆弱蛋白質(zhì)和膜在所有熱量中不會(huì)分崩離析。

Brennan和他的同事，包括杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心傳染病科主任John R. Perfect博士認(rèn)為，如果他們能夠阻止海藻糖的制造，他們可以消除病原體的保護(hù)，這樣每次真菌跳進(jìn)他們發(fā)送給火熱的死亡的主人。

海藻糖是一種二糖或雙糖，兩種糖分子由兩種叫做Tps1和Tps2的酶制成并連接在一起，這兩種酶一個(gè)接一個(gè)地完成它們的工作。在科學(xué)家們能夠靶向任何一種生物合成酶之前，他們需要知道它的結(jié)構(gòu)。

Brennan實(shí)驗(yàn)室的研究生Yi Miao博士按照Cryptococcus，Candida和Aspergillus基因序列中的說(shuō)明從頭開(kāi)始構(gòu)建Tps2(兩種生物合成酶的后者)。然后他使用一種稱為X射線晶體學(xué)的技術(shù)來(lái)產(chǎn)生必需分子的原子級(jí)三維結(jié)構(gòu)。

毛澤東拍了好幾張Tps2的照片，制作了一種分子在行動(dòng)中的延時(shí)視頻：首先，它是閑置的; 接下來(lái)，當(dāng)它結(jié)合一種稱為海藻糖-6-磷酸的前體分子時(shí)，脫掉其磷酸基團(tuán)產(chǎn)生海藻糖; 最后，它完成了工作，因?yàn)樗尫帕撕Ｔ逄遣⒃俅为?dú)自一人。

之后，研究人員在Tps2中產(chǎn)生了一系列突變，看它們是否會(huì)削弱其產(chǎn)生海藻糖的能力，從而使病原真菌易受熱休克的影響。他們發(fā)現(xiàn)，各種各樣的突變可以使酶失活，并使真菌無(wú)法在30至37度的跳躍中存活。

“看來(lái)這種酶已經(jīng)變得非常特殊，以至于它已經(jīng)基本上演變成一個(gè)角落。” 布倫南說(shuō)。“這對(duì)我們有好處，因?yàn)槿绻噲D對(duì)抗真菌藥物產(chǎn)生抗藥性，它可能會(huì)在這個(gè)過(guò)程中失去活性，所以藥物可能無(wú)法破壞它，但它會(huì)是一種糟糕的酶，病原體會(huì)無(wú)論如何都會(huì)死。“

布倫南說(shuō)，他和他的同事現(xiàn)在正在利用他們的Tps2結(jié)構(gòu)進(jìn)行“合理的”藥物設(shè)計(jì)，以創(chuàng)造新的抗真菌藥物，可以殺死廣譜的致病真菌。他們還對(duì)可以產(chǎn)生相同效果的小分子或其他藥物進(jìn)行高通量篩選。