亨廷頓病致DNA重復突變在實驗室被逆轉

神經退行性疾病，例如亨廷頓氏病和肌強直性營養(yǎng)不良，通常被稱為DNA重復疾病，因患者DNA中重復序列較長而得名。受累組織中重復擴張長度的增加會導致疾病的發(fā)病年齡提前，并隨著時間的推移惡化疾病的進展和嚴重程度。

在2月14日在線版《自然遺傳學》上發(fā)表的一項國際研究中，加拿大病童醫(yī)院(SickKids)的科學家與日本大阪大學的研究團隊一起揭示了逆轉大腦這種重復突變長度的能力?；加泻嗤㈩D病的小鼠模型的研究/ Research 。研究小組發(fā)現(xiàn)了一種靶向異常DNA結構的化合物，并顯示出可以逆轉重復擴增并產生不可檢測的脫靶效應。

誘導體內重復收縮的分子的第一個證據(jù)

亨廷頓舞蹈病是由特定基因中的DNA重復擴增突變引起的40多種神經退行性疾病之一。重復序列形成了異常的DNA結構，稱為滑動DNA，在受影響的組織中，滑動DNA的水平更高，這些組織具有更長的重復擴展序列，導致更嚴重的突變。

這項研究發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，即稱為萘啶-氮雜喹諾酮(NA)的分子化合物可以識別滑動的DNA并逆轉突變-實質上引起擴增收縮。在實驗室中，研究團隊能夠成功地減少亨廷頓氏病小鼠模型的大腦以及從受亨廷頓氏病影響的個體組織提取的細胞中的重復擴增。

“我們發(fā)現(xiàn)針對異常的滑動DNA結構(這對患者組織中正在進行的突變至關重要)使我們能夠逆轉重復擴增突變的大小。由于隨著時間的推移，更長的擴增與更嚴重的疾病直接相關，因此我們的發(fā)現(xiàn)提供了希望能夠延緩亨廷頓氏病的發(fā)作并延緩其進展，” SickKids遺傳學和基因組生物學高級科學家，這項研究的首席研究員Christopher E. Pearson博士說。

該發(fā)現(xiàn)的關鍵是在DNA的其他任何位置均未檢測到脫靶效應，表明該化合物對疾病基因具有高度特異性。這對于任何治療都很重要，因為脫靶效應可能有害。

大阪大學醫(yī)學院研究生院副教授Masayuki Nakamori博士說：“這是一個小分子可以在受感染的大腦區(qū)域體內引起疾病引起的擴張的收縮的第一個證據(jù)。”

亨廷頓氏病患者的潛在未來治療選擇

研究結果表明，對于從父母那里繼承該疾病的個體，NA可能是一種可能的藥物治療。將此化合物應用于具有重復擴展的細胞或組織，可能會阻止突變基因的擴展和啟動收縮。

“將該基因看成一句話，上面寫著'CAT CAT FAT FAT RAT。在重復相關疾病中，該突變?yōu)?ldquo;貓的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪”。越來越多的FAT單位導致更嚴重的疾病。我們現(xiàn)在能夠逆轉由疾病引起的重復突變，換句話說，我們可以減少'FAT'單位的數(shù)量，”皮爾森說，他也是分子系教授多倫多大學遺傳學專業(yè)，加拿大疾病相關基因組不穩(wěn)定性研究一級教授。

“直到現(xiàn)在，我們還只是夢想著找到一種這樣的化合物。當我們在90年代中期開始對重復擴增進行研究時，已知只有三種疾病是由它們引起的?，F(xiàn)在，我們知道其中涉及近50種疾病“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種新途徑，亨廷頓氏病和其他疾病(如強直性營養(yǎng)不良)可以用其他針對引起這些疾病的突變重復序列的化合物來治療。”

本研究以加拿大和日本研究人員十年的合作研究為基礎。NA分子是由大阪大學科學與工業(yè)研究所的中谷和彥教授開發(fā)的，他的實驗室正在研究可靶向其他疾病重復序列的化合物。中谷實驗室也正在開發(fā)靶向其他重復序列的小分子。

在自然遺傳學雜志上發(fā)表了一篇文章：“一個與CAG DNA結合的小分子在體內誘導三核苷酸重復的收縮” 。

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