Scripps Research的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了可能進(jìn)一步了解糖尿病和人類壽命的發(fā)現(xiàn)，從而發(fā)現(xiàn)了一種新的胰島素信號傳導(dǎo)生物學(xué)機(jī)制。他們的研究涉及線蟲秀麗隱桿線蟲，它揭示了一種“誘餌”受體正在與胰島素分子結(jié)合，并阻止它們發(fā)送信號以增加胰島素的產(chǎn)生。

該研究發(fā)表在eLife雜志上。它描述了胰島素信號系統(tǒng)中的一個新參與者，該參與者可能會提供有關(guān)2型糖尿病特征的胰島素抵抗的見解。科學(xué)家們現(xiàn)在正在評估人類中是否存在類似的誘餌。如果這樣，它將為糖尿病的治療和預(yù)防研究提出新的目標(biāo)。

“我們發(fā)現(xiàn)的這種截短的'誘餌'受體使我們對胰島素信號傳導(dǎo)的理解又增加了一層復(fù)雜性，”主要作者馬修·吉爾(Matthew Gill)博士說，他是美國斯克里普斯研究公司分子醫(yī)學(xué)系副教授。佛羅里達(dá)。

在相關(guān)的評論中，普林斯頓大學(xué)的遺傳學(xué)家科琳·墨菲(Coleen Murphy)博士寫道，鑒于對胰島素信號傳導(dǎo)的深入研究，這一發(fā)現(xiàn)令人震驚。

墨菲寫道：“很難夸張DAF-2受體對我們對衰老和長壽的理解的重要性。” “這一發(fā)現(xiàn)提出了新的問題，并將改變我們對DAF-2在衰老和長壽的胰島素信號調(diào)節(jié)中的作用的看法。”

胰島素是一種對動物具有遠(yuǎn)古和根本重要性的激素，即使在細(xì)菌，真菌和蠕蟲等較簡單的生物中，胰島素樣蛋白質(zhì)也被發(fā)現(xiàn)。在人類中，它作為關(guān)鍵細(xì)胞類型的信號，指導(dǎo)它們從血液中吸收葡萄糖。這有助于維持細(xì)胞的能量存儲并將血糖保持在安全范圍內(nèi)。據(jù)估計，在美國影響到超過3000萬人的2型糖尿病，其胰島素信號傳導(dǎo)功能無法降低血糖水平。

自1990年代以來，研究人員已經(jīng)認(rèn)識到胰島素信號傳導(dǎo)也是長壽的重要調(diào)節(jié)劑。例如，編碼線蟲胰島素受體DAF-2的基因中的突變可使蠕蟲的壽命延長一倍以上。

吉爾和他的同事們專注于秀麗隱桿線蟲受體的一種變異形式，即DAF-2B。它是一個截短的版本，包含通常的胰島素結(jié)合位點，但不像正常版本那樣通過發(fā)送細(xì)胞信號來啟動胰島素產(chǎn)生反應(yīng)。

該團(tuán)隊確認(rèn)DAF-2B的基因在蠕蟲的整個生命周期中都是活躍的，他們使用CRISPR基因編輯技術(shù)用熒光分子標(biāo)記該受體，從而追蹤其在蠕蟲體內(nèi)的位置。從這些實驗中可以明顯看出，DAF-2B從產(chǎn)生它的細(xì)胞分泌到蠕蟲組織周圍的空間中，充當(dāng)誘捕劑來捕獲胰島素分子，從而減少胰島素信號傳導(dǎo)。

吉爾說：“正常情況下，胰島素分子在胰島素受體周圍漂浮并與之相互作用以產(chǎn)生胰島素信號，但是當(dāng)它們與這些誘餌受體結(jié)合時，它們不會產(chǎn)生信號，因此產(chǎn)生這些誘餌似乎是一種調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)的方式。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，過量生產(chǎn)的DAF-2B可能使蠕蟲進(jìn)入半休眠狀態(tài)，這種狀態(tài)通常在食物短缺和胰島素信號低下時出現(xiàn)。DAF-2B的過量生產(chǎn)也延長了蠕蟲的壽命。

盡管這種調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的一項重大進(jìn)步，但它也提出了一種思考糖尿病甚至衰老的新方法。從來沒有完全闡明導(dǎo)致糖尿病的胰島素抵抗的確切原因，并且在一定程度上也可以正常衰老。

吉爾說：“一種可能是胰島素抵抗是由一種截短的，'誘餌'的胰島素受體異常過量產(chǎn)生引起的，就像我們發(fā)現(xiàn)的那樣。”

DAF-2B由與DAF-2受體相同的基因產(chǎn)生，并且當(dāng)從該基因復(fù)制出來的RNA轉(zhuǎn)錄本被切成另一種形式并進(jìn)行剪接時產(chǎn)生。已知這種替代剪接過程對許多基因都會發(fā)生，但吉爾(Gill)指出，它常常因衰老或某些疾病而失調(diào)。

“您可以想象到，在生命的高峰期，這種截短的同種型DAF-2B的剪接和表達(dá)受到嚴(yán)格的調(diào)控，但是由于疾病或衰老，剪接系統(tǒng)發(fā)生了更廣泛的變化，因此其表達(dá)失調(diào)并導(dǎo)致胰島素抵抗”，吉爾說。

如果是這樣，并且如果人類也有像DAF-2B這樣的誘餌胰島素受體，那么在具有胰島素抵抗的人中逆轉(zhuǎn)其失調(diào)可能是改善新陳代謝健康的新策略。