由斯克里普斯研究中心和非營(yíng)利性疫苗研究組織IAVI的科學(xué)家開發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性艾滋病毒疫苗已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)重要的里程碑，它可以產(chǎn)生抗體，中和多種艾滋病毒毒株。

在兔子身上進(jìn)行的試驗(yàn)表明，這些“廣泛中和”的抗體(bnab)至少針對(duì)病毒的兩個(gè)關(guān)鍵部位。研究人員普遍認(rèn)為，如果要對(duì)這種不斷變化的病毒提供強(qiáng)有力的保護(hù)，疫苗必須誘導(dǎo)bnab進(jìn)入艾滋病毒的多個(gè)位點(diǎn)。

這一發(fā)表在《免疫》(Immunity)雜志上的有希望的結(jié)果表明，研究人員距離開發(fā)有效的艾滋病毒疫苗又近了一步——自1983年發(fā)現(xiàn)艾滋病毒以來，這一直是醫(yī)學(xué)科學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)。

這是原則的初步證明，但也是重要的，我們現(xiàn)在正在努力優(yōu)化這種疫苗設(shè)計(jì)?！?/p>

理查德·懷亞特博士，該研究的資深作者，斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)系教授

據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署稱，全球約有3500萬人死于由艾滋病病毒感染引起的免疫缺陷綜合癥。目前約有3800萬人感染了艾滋病毒?？共《舅幬锟梢允垢腥景滩〔《镜娜舜婊钕聛?，并降低他們將病毒傳染給他人的能力，但這些藥物不能清除感染，必須無限期服用。研究人員早就認(rèn)識(shí)到，需要一種預(yù)防疫苗來消除作為主要公共衛(wèi)生威脅的艾滋病毒，這種疫苗對(duì)未受感染的人來說成本較低。

艾滋病毒的快速突變率和其他逃避免疫攻擊的機(jī)制使它成為疫苗設(shè)計(jì)者極為困難的目標(biāo)。但是，懷亞特和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的測(cè)試證實(shí)，疫苗接種可以誘發(fā)所需的抗體，從而提供廣泛的艾滋病毒保護(hù)。這些被疫苗專家稱為bnab的抗體可以中和多種HIV毒株，因?yàn)樗鼈兣c病毒的關(guān)鍵位點(diǎn)相結(jié)合，而這些位點(diǎn)在不同毒株之間變化不大。感染艾滋病毒的人有時(shí)會(huì)產(chǎn)生bnab作為抗體反應(yīng)的一部分，但很少發(fā)生，通常是在感染很長(zhǎng)時(shí)間之后。艾滋病毒疫苗設(shè)計(jì)者面臨的主要挑戰(zhàn)是找到刺激免疫系統(tǒng)(大多數(shù)或所有個(gè)體)的方法，使其產(chǎn)生能攻擊病毒多個(gè)易損位點(diǎn)的bnab，從而抵御高比例的艾滋病毒毒株。

懷亞特及其同事設(shè)計(jì)的疫苗的核心是一種基于艾滋病毒“Env”蛋白的病毒模擬蛋白。正常情況下，多個(gè)布什樣Env蛋白拷貝散布在每個(gè)球形HIV顆粒的表面。每種Env蛋白都包含一種分子機(jī)制，使其能夠與免疫細(xì)胞上稱為CD4的受體結(jié)合，并利用該受體作為進(jìn)入細(xì)胞的門戶。研究人員設(shè)計(jì)了Env的一個(gè)版本，該版本模擬真實(shí)的Env的基本結(jié)構(gòu)，同時(shí)又足夠穩(wěn)定，可以用作疫苗。為了以一種類似于真正的HIV病毒顆粒的方式來呈現(xiàn)它，他們創(chuàng)造了病毒大小的合成脂肪相關(guān)分子的球體，即“脂質(zhì)體”，這些脂質(zhì)體密集地散布著經(jīng)過設(shè)計(jì)的Env蛋白質(zhì)。

在一種天然的HIV環(huán)境蛋白上，被稱為聚糖的與糖相關(guān)的分子叢通常幫助保護(hù)所有重要的CD4結(jié)合位點(diǎn)免受免疫攻擊。作為一種初始的“啟動(dòng)”免疫，研究人員使用了Env的版本，其中CD4結(jié)合位點(diǎn)周圍的這個(gè)聚糖盾被部分移除。

懷亞特說:“我們的想法是更好地暴露這個(gè)部位，從而在一開始就激發(fā)廣泛的抗體反應(yīng)。”

隨后48周的增強(qiáng)免疫使用帶有修復(fù)的聚糖的Env蛋白，來選擇針對(duì)CD4結(jié)合位點(diǎn)的抗體，但也可以通過這個(gè)屏障。加強(qiáng)注射中的Env蛋白也是根據(jù)不同的艾滋病毒毒株混合使用的，以促進(jìn)對(duì)Env結(jié)構(gòu)的抗體應(yīng)答，而這些結(jié)構(gòu)在這些毒株之間沒有變化。

研究小組按照他們的疫苗接種策略為12只兔子接種了疫苗，并將結(jié)果與只接受單一的、多糖屏蔽版Env的對(duì)照組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)他們的疫苗策略有一個(gè)更好的反應(yīng)，5只兔子產(chǎn)生抗體，可以中和多個(gè)HIV分離物。

研究人員分析了反應(yīng)最強(qiáng)烈的兔子的抗體，并確定了兩種不同類型的bnAb。其中一種被他們稱為E70的抗體以一種不同尋常的方式阻斷了CD4的結(jié)合位點(diǎn)，部分方式是抓住其中一個(gè)屏蔽聚糖。另一個(gè)是1C2，它擊中了Env上一個(gè)不同但眾所周知的易損點(diǎn)，即復(fù)雜蛋白質(zhì)的兩個(gè)關(guān)鍵片段之間的接口?？贵w1C2的結(jié)合顯然破壞了Env的穩(wěn)定性，使其不再能夠介導(dǎo)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞。這種抗體的中和寬度也不同尋常，在208個(gè)不同的艾滋病毒分離株中，有87%被阻斷。

懷亞特說，這一發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重要的證明，表明如果采用正確的方法接種艾滋病毒疫苗，可以實(shí)現(xiàn)將bnab誘導(dǎo)到病毒的多個(gè)位點(diǎn)的目標(biāo)。

這組科學(xué)家正繼續(xù)在小動(dòng)物模型上測(cè)試和改進(jìn)他們的疫苗策略，并希望最終在猴子和人類身上進(jìn)行測(cè)試。