德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的專家們說，那些經(jīng)過廣泛基因測序的孩子們可能無法得到他們父母所期望的完整的DNA分析。

一項(xiàng)來自美國三大實(shí)驗(yàn)室的臨床試驗(yàn)回顧表明，整個外顯子組測序通常不能充分分析DNA的大片段，這是一個潛在的嚴(yán)重缺陷，可以阻止醫(yī)生準(zhǔn)確診斷潛在的遺傳疾病，從癲癇到癌癥。

德克薩斯大學(xué)西南分校的再分析顯示，平均每個實(shí)驗(yàn)室只檢查了不到四分之三的基因——34%、66%和69%——在檢測特定疾病的能力上存在驚人的差距。

研究人員表示，他們之所以進(jìn)行這項(xiàng)研究，是因?yàn)樗麄冋J(rèn)為，在臨床基因測序中，檢測質(zhì)量的巨大差異是普遍存在的，但沒有得到充分的記錄或與臨床醫(yī)生分享。

許多安排這些檢查的醫(yī)生并不知道這正在發(fā)生。他們的很多病人都是患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的小孩子，他們想要得到最完整的診斷測試。但他們沒有意識到，整個外顯子組測序可能會漏掉一些更有針對性的基因測試會發(fā)現(xiàn)的東西?！?/p>

杰森·帕克，醫(yī)學(xué)博士，病理學(xué)副教授

全外顯子組測序是一種分析蛋白質(zhì)生成基因的技術(shù)，越來越多地用于醫(yī)療保健，以識別導(dǎo)致疾病的基因突變——主要是兒童，但也包括患有罕見或未確診疾病的成年人。然而，帕克說，充分分析一個外顯子組中大約18000個基因的過程從本質(zhì)上來說是困難的，而且容易出現(xiàn)疏忽。大約有一半的測試不能確定突變。

發(fā)表在《臨床化學(xué)》(Clinical Chemistry)雜志上的這項(xiàng)新研究揭示了一些分析結(jié)果可能呈陰性的原因。

研究人員重新分析了2012年至2016年期間進(jìn)行的36例患者的外顯子組測試(來自三個國家臨床實(shí)驗(yàn)室各12例)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果截然不同，且與完全分析的基因不一致。一個基因不被認(rèn)為是完全被分析的，除非實(shí)驗(yàn)室達(dá)到了一個行業(yè)接受的閾值，對所有編碼蛋白質(zhì)的DNA進(jìn)行充分的分析，這被定義為每次測試至少對該片段進(jìn)行20次測序。

值得注意的是，在所有36個樣本中，只有不到1.5%的基因被完全分析。一項(xiàng)對實(shí)驗(yàn)室測試的回顧顯示，28%的基因從未得到充分檢測，只有5%的基因總是被覆蓋。另一個實(shí)驗(yàn)室一直覆蓋了27%的基因。

“當(dāng)你開始考慮使用這些測試來排除一種疾病時，事情真的開始崩潰了，”Park說。“當(dāng)這么多基因沒有被徹底分析時，一個陰性的外顯子組結(jié)果是沒有意義的?！?/p>

例如，從36項(xiàng)測試中發(fā)現(xiàn)癲癇癥的幾率因分析的基因不同而有很大差異。一個實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了幾項(xiàng)病人測試，全面檢查了四分之三以上與癲癇有關(guān)的基因，但同一個實(shí)驗(yàn)室有三個病人樣本，其中只有不到40%的樣本被完全分析。

來自另一個實(shí)驗(yàn)室的三項(xiàng)測試結(jié)果低于20%。

“當(dāng)我們看到這些數(shù)據(jù)時，我們通常會詢問實(shí)驗(yàn)室關(guān)于特定基因的覆蓋范圍，”該研究的通訊作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的臨床遺傳學(xué)家、醫(yī)學(xué)博士加勒特·戈威(Garrett Gotway)說?！拔也徽J(rèn)為每次都能完全覆蓋18000個基因，但90%或更多是合理的?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)建立在之前的研究基礎(chǔ)上，之前的研究顯示，在全基因組測序方面存在類似的差距和差異。全基因組測序是一種檢測所有類型基因的技術(shù)，不管它們是否產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

Gotway說，他希望這些發(fā)現(xiàn)能促使更多的醫(yī)生詢問實(shí)驗(yàn)室哪些基因被覆蓋，并推動測試質(zhì)量的一致性提高。他還鼓勵醫(yī)生——甚至在訂購測試之前——考慮整個外顯子組測序是否對病人是最好的方法。

Gotway說:“在復(fù)雜的病例中，臨床外顯子可能是有幫助的，但如果一個孩子患有癲癇，并且沒有其他復(fù)雜的臨床問題，你可能不需要外顯子。”“很有可能外顯子組檢測結(jié)果為陰性，父母們?nèi)匀粚⒆踊疾〉倪z傳基礎(chǔ)感到疑惑?！?/p>

在這種情況下，Gotway建議進(jìn)行一個更小的基因測試，完全分析一組與這種疾病相關(guān)的基因。他說，它們更便宜，也更有可能幫助醫(yī)生找到答案。

UT西南醫(yī)學(xué)中心