賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)了一種全新的疫苗方法-在不接種疫苗的情況下產(chǎn)生免疫力。

這項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)報(bào)告》上的研究表明，注射合成DNA的動(dòng)物經(jīng)過(guò)工程設(shè)計(jì)，可以編碼針對(duì)登革熱病毒的特異性中和抗體，而無(wú)需標(biāo)準(zhǔn)的基于抗原的疫苗接種，它們就能產(chǎn)生保護(hù)疾病所需的確切抗體。重要的是，這種稱(chēng)為DMAb的方法是快速的，可以在給藥一周內(nèi)保護(hù)動(dòng)物。

登革熱病毒是人類(lèi)最重要的蚊媒病毒感染之一。每年發(fā)生近4億登革熱感染，近幾十年來(lái)，登革熱和可能致命的登革熱出血熱/登革熱休克綜合征的病例有所增加。登革熱的地理范圍已擴(kuò)大到包括100多個(gè)國(guó)家，給全世界造成了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

盡管正在開(kāi)發(fā)抗擊登革熱病毒的疫苗，但目前尚無(wú)針對(duì)所有四種登革熱病毒株或血清型提供平衡保護(hù)的疫苗。感染了一種血清型的患者僅對(duì)該血清型產(chǎn)生保護(hù)性免疫力-但是，如果將來(lái)的感染是由另一種血清型引起的，這種免疫力使患者容易患上嚴(yán)重疾病。

悖論反應(yīng)

對(duì)于新登革熱感染的這種自相矛盾的反應(yīng)，有一個(gè)很強(qiáng)的理論涉及人體對(duì)感染做出反應(yīng)的抗體。抗體具有兩個(gè)賦予其功能的重要區(qū)域：一端(稱(chēng)為可變區(qū))識(shí)別靶蛋白，例如登革病毒顆粒表面的蛋白。另一端稱(chēng)為恒定區(qū)，它與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，可以指導(dǎo)免疫系統(tǒng)以多種方式應(yīng)答，所有這些都是希望消除抗體可變端上的靶標(biāo)。

但是，登革熱病毒利用其自然過(guò)程具有其優(yōu)勢(shì)：識(shí)別抗體恒定區(qū)的細(xì)胞是登革熱病毒更喜歡感染的確切細(xì)胞。當(dāng)來(lái)自先前登革熱感染的低水平抗體感測(cè)到新血清型存在時(shí)，它們會(huì)與不同血清型弱結(jié)合，導(dǎo)致其進(jìn)入具有恒定區(qū)受體的細(xì)胞，新血清型最終進(jìn)入那些細(xì)胞。然后，登革熱病毒可以感染這些細(xì)胞，從而導(dǎo)致更高水平的病毒產(chǎn)生和增強(qiáng)的疾病，有時(shí)甚至是致命的疾病。許多研究人員探索了通過(guò)識(shí)別登革熱抗體恒定區(qū)來(lái)消除細(xì)胞受體的方法。然而，傳統(tǒng)的免疫技術(shù)通常不能產(chǎn)生不能結(jié)合這些受體的抗體。

在當(dāng)前的研究中，改變了用于編碼抗登革熱病毒中和抗體的DNA，以產(chǎn)生不與細(xì)胞受體結(jié)合的中和抗體，從而有效地消除了登革熱感染導(dǎo)致致命性疾病加劇的機(jī)會(huì)。

高級(jí)作者David B. Weiner博士說(shuō)：“設(shè)計(jì)新穎的單克隆抗體遞送方法可能是抗擊感染和獨(dú)特治療情況的重要方法。” David B. Weiner博士，病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)教授，基因治療和疫苗主席程序。“我們可以通過(guò)編碼抗體并將其作為非活，非病毒，非永久性抗體來(lái)產(chǎn)生合成的免疫應(yīng)答。”

技術(shù)轉(zhuǎn)變

在過(guò)去的幾十年中，單克隆抗體(mAbs)已成為治療多種疾病的最重要方法之一，包括癌癥，自身免疫性疾病，以及較小程度的傳染性疾病。然而，它們?nèi)匀话嘿F并且需要耗時(shí)的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)和研究。

傳統(tǒng)上，單克隆抗體是在昂貴的大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室中在體外制造的。由于抗體最終會(huì)隨著時(shí)間而分解，因此臨床中的單克隆抗體需要頻繁重復(fù)給藥，從而進(jìn)一步增加了成本。體內(nèi)產(chǎn)生的DMAb具有克服許多這些局限性的潛力，降低了成本壁壘，使這種技術(shù)先進(jìn)的療法可以覆蓋全球更多的人群。

這項(xiàng)研究的主要作者，韋納實(shí)驗(yàn)室的一名博士候選人Seleeke Flingai表示，保護(hù)的快速性以及對(duì)保護(hù)性抗體的確切特征進(jìn)行剪裁的能力-包括傳統(tǒng)疫苗接種反應(yīng)無(wú)法產(chǎn)生的特征-可以為保護(hù)抗體提供保護(hù)。 DMAb平臺(tái)用途廣泛。

在這項(xiàng)研究中，在接受保護(hù)性DMAb后不到一周的時(shí)間里，給予致命劑量登革熱病毒的小鼠完全免受致命疾病的侵害-比疫苗驅(qū)動(dòng)的保護(hù)作用要快得多，后者可能需要數(shù)周至數(shù)月才能達(dá)到最高療效水平。

Flingai說(shuō)：“肌肉注射我們的DMAb能夠保護(hù)這些動(dòng)物免于嚴(yán)重的疾病和死亡。”

韋納指出：“快速誘導(dǎo)免疫可能對(duì)特殊人群，包括旅行者，老年人或其他對(duì)疫苗反應(yīng)差的人群有利。” “前往流行地區(qū)的旅行者在旅行之前經(jīng)常會(huì)接受多次肌肉內(nèi)疫苗接種。我們可以設(shè)想，這種方法將與正常的旅行免疫方案一起使用。”

下一步將是證明其在較大動(dòng)物模型中的功效，并測(cè)試該方法是否可用于預(yù)防或治療其他疾病。