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        免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的新RIPK1機(jī)制
        
			
        
				2019-12-24 15:17:50
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        圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的方法，即分子RIPK1導(dǎo)致感染，受損或有害細(xì)胞死亡，表明多種機(jī)制可以觸發(fā)該過程。該發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上。
        

        我們的發(fā)現(xiàn)打破了現(xiàn)有的教條，即細(xì)胞死亡需要RIPK1激酶活性。”
        

        Thirumala-Devi Kanneganti博士，圣裘德免疫學(xué)系成員
        

        免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的新RIPK1機(jī)制
        

        替代的RIPK1機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為藥物治療有望保護(hù)患者免受敗血性休克和其他炎性疾病以及癌癥的炎性，細(xì)胞殺傷反應(yīng)提供了希望。
        

        觸發(fā)細(xì)胞死亡的“清潔屋”
        

        免疫系統(tǒng)通過三種主要的程序性細(xì)胞死亡機(jī)制來保護(hù)人體并清除健康和疾病中不需要的細(xì)胞，這三種機(jī)制稱為發(fā)燒，凋亡和壞死。Kanneganti的實(shí)驗(yàn)室將這些過程統(tǒng)稱為PANoptosis。
        

        Kanneganti和她的同事們已經(jīng)證明RIPK1激酶活性起著激活PANoptosis的細(xì)胞開關(guān)的作用。當(dāng)細(xì)胞存活分子(例如TAK1)受到抑制時(shí)，RIPK1會(huì)觸發(fā)這種細(xì)胞死亡形式。TAK1的功能對(duì)于保護(hù)人體免受各種細(xì)菌，病毒和其他物質(zhì)的侵害至關(guān)重要。病原體已經(jīng)進(jìn)化出抑制TAK1的作用，從而逃避了免疫反應(yīng)。
        

        研究人員開發(fā)了一個(gè)模型系統(tǒng)來研究這種現(xiàn)象。研究人員在暴露于微生物分子的稱為巨噬細(xì)胞的白細(xì)胞中選擇性阻斷了TAK1和RIPK1激酶的功能。
        

        盡管RIPK1激酶功能喪失，但細(xì)胞的反應(yīng)就像免疫系統(tǒng)已被激活一樣。TAK1缺失或抑制觸發(fā)細(xì)胞死亡。Kanneganti說：“結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)認(rèn)為TAK1功能的喪失是一種危險(xiǎn)信號(hào)。” “這驅(qū)使PANoptosis發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡，其目標(biāo)是對(duì)抗感染。”
        

        但是增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和對(duì)細(xì)胞死亡的敏感性使巨噬細(xì)胞改變的小鼠更容易感染敗血性休克。
        

        雙重作用機(jī)制
        

        令研究人員驚訝的是，他們的實(shí)驗(yàn)確定了RIPK1激活的單獨(dú)途徑-該分子充當(dāng)“支架”以支持觸發(fā)PANoptosis的單獨(dú)分子機(jī)制。他們的工作證明了即使RIPK1的激酶活性失活也可以觸發(fā)PANoptosis。
        

        Kanneganti說：“我們首次強(qiáng)調(diào)了RIPK1在促進(jìn)一種新型多功能的細(xì)胞死亡復(fù)合體中的激酶非依賴性作用，該復(fù)合體驅(qū)動(dòng)PANoptosis，該細(xì)胞死亡途徑涉及多種炎性疾病。” “這種復(fù)合物的失調(diào)可能導(dǎo)致包括敗血性休克在內(nèi)的嚴(yán)重疾病。我們的工作強(qiáng)調(diào)了研究健康和疾病中炎性細(xì)胞死亡的穩(wěn)態(tài)分子機(jī)制的重要性。”
        

        該發(fā)現(xiàn)還提供了可能在增殖癌細(xì)胞中觸發(fā)PANoptotic細(xì)胞自殺的藥物的潛力。這種藥物治療可以幫助癌癥免疫療法，其中患者自身的免疫系統(tǒng)被激活以攻擊腫瘤。
        
			

			
          
        
			
        
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