丙型肝炎病毒使用Netrin-1劫持宿主細(xì)胞

丙型肝炎病毒(HCV)是一種小型包膜病毒，包含被包裹在蛋白質(zhì)衣殼中的RNA基因組，并被包含兩個(gè)糖蛋白的雙層脂質(zhì)包圍。急性感染可引起肝炎，但該病毒通常作為肝臟的慢性感染而持續(xù)存在，可引起發(fā)炎，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。HCV如何破壞肝細(xì)胞使其變成病毒生產(chǎn)工廠，目前尚不清楚。

3月31日，在開放獲取期刊PLOS Biology上發(fā)表的一篇論文中，總部位于法國里昂的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種小分泌蛋白Netrin-1，該蛋白與該病毒的生命周期密切相關(guān)。Romain Parent及其合作者報(bào)告說，HCV增強(qiáng)了肝細(xì)胞中Netrin-1的表達(dá)，而Netrin-1既增加了病毒RNA基因組的數(shù)量，又增加了所產(chǎn)生病毒顆粒的感染性。此外，作者提供的證據(jù)表明，Netrin-1還可通過阻止表皮生長因子受體(EGFR)的內(nèi)在化并因此增加該輔因子在細(xì)胞表面吸收病毒的量來促進(jìn)病毒對(duì)未感染細(xì)胞的吸收。

HCV主要在肝臟的肝細(xì)胞中復(fù)制。它通過與幾種細(xì)胞表面蛋白的復(fù)雜相互作用進(jìn)入這些細(xì)胞，一旦進(jìn)入內(nèi)部，就會(huì)在細(xì)胞內(nèi)膜上復(fù)制，特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的細(xì)胞膜上。吸引這些作者來研究Netrin-1在HCV感染中的可能作用，因?yàn)橄惹暗难芯勘砻鱊etrin-1參與了幾種癌癥類型以及與癌癥相關(guān)的炎性疾病。

研究人員首先研究了HCV患者肝活檢樣品中Netrin-1 mRNA的含量，并將其與無病毒患者的類似樣品進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)被感染樣品中Netrin-1 mRNA的含量大幅增加(23倍)，而用抗病毒藥物治療可逆轉(zhuǎn)這種情況。同樣，HCV感染原代人肝細(xì)胞和培養(yǎng)中的肝細(xì)胞系導(dǎo)致細(xì)胞中Netrin-1 mRNA和新翻譯的Netrin-1蛋白的量大大增加。

Netrin-1 mRNA已知與La相關(guān)蛋白LARP1結(jié)合，盡管這種相互作用的功能意義尚不清楚。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，LARP1還與ER膜上的非結(jié)構(gòu)性HCV蛋白之一NS5A特異性相互作用，從而促進(jìn)Netrin-1的翻譯。此外，Netrin-1水平與感染細(xì)胞中產(chǎn)生的HCV RNA的量直接相關(guān)，并且與過表達(dá)和敲除研究中產(chǎn)生的病毒顆粒的感染性直接相關(guān)，也許直接與HCV顆粒結(jié)合。因此，作者得出結(jié)論，HCV感染促進(jìn)了Netrin-1的產(chǎn)生，而Netrin-1又促進(jìn)了HCV的產(chǎn)生。

但這不是Netrin-1對(duì)HCV生命周期的唯一影響。作者還報(bào)告了Netrin-1表達(dá)通過阻止其內(nèi)在化而增加了細(xì)胞表面EGFR蛋白的水平以及活化(磷酸化)EGFR的水平，這似乎促進(jìn)了病毒進(jìn)入細(xì)胞。

這種積極的反饋回路表明HCV如何將肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為病毒工廠，但并未說明該病毒如何限制感染和細(xì)胞死亡在肝細(xì)胞中持續(xù)多年。Netrin-1也可能對(duì)此有所提示，因?yàn)樗荱NC5家族所謂的“依賴性受體”的抑制性配體，它可以自動(dòng)激活并觸發(fā)凋亡。因此，增加的Netrin-1分泌量可能有助于防止感染的肝細(xì)胞死亡。Netrin-1的表達(dá)并未賦予這項(xiàng)研究中所用的培養(yǎng)細(xì)胞以生存的優(yōu)勢(shì)，但是，正如作者所引用的那樣，“同一時(shí)期，同一團(tuán)隊(duì)在肝臟中觀察到了與Netrin-1相關(guān)的細(xì)胞存活率。展開的蛋白質(zhì)反應(yīng)，是慢性肝病的標(biāo)志，在動(dòng)物中的應(yīng)用(Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016，印刷中)。考慮到在晚期慢性肝病中EGFR途徑失調(diào)的頻率，Netrin-1和EGFR之間的這種功能性聯(lián)系在肝細(xì)胞癌的發(fā)作中也具有潛在的相關(guān)性。

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