十六年前，梅奧醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組發(fā)表的研究結(jié)果表明，一種名為T(mén)RAIL的蛋白可以殺死導(dǎo)致肝纖維化的細(xì)胞，但似乎沒(méi)有人跟進(jìn)這些發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在，約翰斯·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)這種蛋白質(zhì)進(jìn)行了改進(jìn)，并證明它能夠選擇性地殺死導(dǎo)致與硬皮病相關(guān)的皮膚硬化的細(xì)胞，從而有效地逆轉(zhuǎn)了基因工程模擬該疾病的小鼠的病情。關(guān)于這些結(jié)果的報(bào)告于今年早些時(shí)候在Nature Communications上發(fā)表。

“我們非常偶然地進(jìn)入了這個(gè)階段，但很高興地發(fā)現(xiàn)我們開(kāi)發(fā)的人類(lèi)TRAIL蛋白質(zhì)類(lèi)似物可能是所有類(lèi)型纖維化疾病的通用藥物，其中硬皮病是一個(gè)典型的例子，”Seulki Lee博士說(shuō)。 D.，放射學(xué)和放射科學(xué)副教授，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院納米醫(yī)學(xué)中心成員。“約翰霍普金斯大學(xué)的豐富臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)使我們能夠進(jìn)行多次富有成效的合作，徹底檢測(cè)我們開(kāi)發(fā)的藥物，以確保我們?cè)谶M(jìn)入臨床試驗(yàn)之前獲得可靠的結(jié)果。”

Lee長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)開(kāi)發(fā)沒(méi)有治療疾病的藥物感興趣。纖維化是這些病癥之一。由于組織過(guò)度瘢痕和過(guò)度生長(zhǎng)，纖維化幾乎可以影響身體的每種類(lèi)型的組織。硬皮病是一種自身免疫性疾病，以皮膚纖維化為特征，其最嚴(yán)重的形式可以擴(kuò)散到其他器官并最終致命。

“我們對(duì)TRAIL感興趣，因?yàn)樗怯缮眢w對(duì)炎癥和傷口愈合產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，而且由于我們的身體已經(jīng)制造它，我們知道它具有良好的耐受性，并且可能不會(huì)引起任何副作用，”Lee說(shuō)。 。在幾年前發(fā)表的一份報(bào)告中，Lee的團(tuán)隊(duì)克服了使用TRAIL蛋白質(zhì)的最初挑戰(zhàn) - 它難以使用且太不穩(wěn)定 - 并且設(shè)計(jì)了一種版本的TRAIL，TLY012，其工作方式與原始版本相似，但功能更強(qiáng)大并在身體中停留更長(zhǎng)時(shí)間。

然后，實(shí)驗(yàn)室成員進(jìn)行的科學(xué)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)了一篇很久以前發(fā)表的論文，該論文顯示TRAIL導(dǎo)致肝臟中的特定細(xì)胞死亡。李說(shuō)，這些細(xì)胞是肝臟相當(dāng)于皮膚細(xì)胞，皮膚細(xì)胞是硬皮病的根本原因。事實(shí)證明，所有組織都有適當(dāng)?shù)募?xì)胞來(lái)管理受傷情況下的愈合過(guò)程。這種傷口愈合過(guò)程的極端變化導(dǎo)致纖維化和硬皮病的標(biāo)志性皮膚硬化。

該團(tuán)隊(duì)首先分析了來(lái)自硬皮病和非硬皮病患者的皮膚活檢組織，看看是否存在TRAIL蛋白和其相關(guān)的其他蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，雖然非硬皮病皮膚活組織檢查含有低水平的TRAIL和其他相關(guān)蛋白，但硬皮病患者的皮膚含有更高水平的TRAIL和相關(guān)蛋白。

作為下一步，來(lái)自患有硬皮病的患者，研究人員分離了稱(chēng)為人類(lèi)皮膚成纖維細(xì)胞的特定皮膚細(xì)胞，看看用TLY012治療它們是否會(huì)導(dǎo)致它們死亡，類(lèi)似于2003年肝臟報(bào)道的情況。經(jīng)過(guò)6小時(shí)的TLY012治療，這些細(xì)胞開(kāi)始死亡，但TLY012不會(huì)影響沒(méi)有硬皮病的患者的真皮成纖維細(xì)胞。

“這對(duì)我們來(lái)說(shuō)是令人鼓舞的，因?yàn)樗茸C實(shí)了皮膚和肝細(xì)胞是相同的，它向我們證明用TRAIL治療可以導(dǎo)致這些患病細(xì)胞死亡，同時(shí)保留健康細(xì)胞，至少在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，”Lee說(shuō)。因此，他的團(tuán)隊(duì)接下來(lái)在兩種不同類(lèi)型的小鼠中測(cè)試了TLY012。

在第一種類(lèi)型的小鼠中，研究人員每天向皮膚注射一種已知會(huì)引起嚴(yán)重炎癥的化合物，持續(xù)三周。三周后，這些小鼠顯示出與硬皮病相似的嚴(yán)重纖維化跡象。然后研究小組每隔一天用TLY012注射這些相同的小鼠三周，并將它們的皮膚與未接受治療的纖維化小鼠進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)與纖維化無(wú)關(guān)的細(xì)胞很好，但纖維化區(qū)域的細(xì)胞正在死亡。

他們測(cè)試的第二種類(lèi)型的小鼠經(jīng)過(guò)基因工程改造，使皮膚纖維化與硬皮病相關(guān)，但沒(méi)有產(chǎn)生纖維化的嚴(yán)重炎癥。這些小鼠在4至5周齡時(shí)會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似硬皮病的皮膚。研究人員開(kāi)始每隔5天對(duì)小鼠進(jìn)行治療，持續(xù)5周，然后評(píng)估治療組與未治療組小鼠的皮膚。他們發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的小鼠皮膚和膠原沉積物增厚與人硬皮病相似，而治療小鼠則表現(xiàn)出垂死細(xì)胞的分子跡象，皮膚纖維化明顯減少。“這些數(shù)據(jù)告訴我們，TRAIL可能將皮膚纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)榻咏Ｆつw，”Lee說(shuō)。

“因?yàn)門(mén)RAIL 蛋白可以在保留正常細(xì)胞的同時(shí)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，它最初被認(rèn)為是一種癌癥治療藥物。但可能因?yàn)榘┌Y的成分不同，TRAIL從未顯示出在改變?nèi)祟?lèi)癌癥方面取得了很大成功。 ，“李說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)TRAIL在傷口愈合和體內(nèi)纖維化中起著關(guān)鍵作用，因此為治療纖維化提供了更有吸引力的治療機(jī)會(huì)。”

Lee和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的其他教師共同創(chuàng)立了一家公司，該公司得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院小企業(yè)創(chuàng)新研究計(jì)劃的資助，以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)TRAIL作為藥物。他們計(jì)劃今年向FDA提交一份研究性新藥申請(qǐng)，以啟動(dòng)第一次概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)。