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        過(guò)度的DNA復(fù)制及其對(duì)抗癌癥的潛在用途
        
			
        
				2019-06-24 09:11:00
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        DNA過(guò)度復(fù)制是一種可能對(duì)增殖細(xì)胞造成破壞性后果的現(xiàn)象。當(dāng)基因組的部分不止一次重復(fù)時(shí)，細(xì)胞遭受“基因組不穩(wěn)定性”(染色體的結(jié)構(gòu)，組成和/或數(shù)量的改變)，并且該過(guò)程產(chǎn)生異常細(xì)胞，如在許多癌中檢測(cè)到的那樣。兩種稱為CDC6和CDT1的蛋白質(zhì)的配合對(duì)于正常DNA復(fù)制是必不可少的，但是當(dāng)它們沒(méi)有被適當(dāng)調(diào)節(jié)時(shí)，遺傳物質(zhì)過(guò)量復(fù)制。西班牙國(guó)家癌癥研究中心(CNIO)DNA Replication Group在Cell Reports上發(fā)表的一篇論文，首次闡述了哺乳動(dòng)物體內(nèi)體內(nèi)再?gòu)?fù)制的致命后果。
        

        過(guò)度的DNA復(fù)制及其對(duì)抗癌癥的潛在用途
        

        基因組穩(wěn)定性在很大程度上取決于DNA復(fù)制過(guò)程的準(zhǔn)確性。暴露于紫外線或某些有毒化學(xué)物質(zhì)會(huì)增加復(fù)制品中可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡或惡性轉(zhuǎn)化的錯(cuò)誤頻率。最近的流行病學(xué)研究表明，例如，三分之二的癌癥突變是由于復(fù)制錯(cuò)誤而發(fā)生的。
        

        “從廣義上講，基因組復(fù)制有三件事可能出錯(cuò)，”CNIO的DNA復(fù)制小組負(fù)責(zé)人兼研究負(fù)責(zé)人JuanMéndez解釋道。“可能有太多的突變，細(xì)胞可能過(guò)早復(fù)制，而不是準(zhǔn)備這樣做，最后，它可能會(huì)復(fù)制得太遠(yuǎn)。”
        

        在整個(gè)過(guò)程的所有關(guān)鍵點(diǎn)都有控制機(jī)制來(lái)防止這些情況。其中兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是CDC6和CDT1蛋白，它們組裝了復(fù)制機(jī)器，負(fù)責(zé)復(fù)制每個(gè)細(xì)胞中含有的2米DNA。一旦該過(guò)程結(jié)束，這些蛋白質(zhì)在生物化學(xué)上被抑制，因?yàn)槿绻鼈儽３只钚?，它們可以重新開(kāi)始復(fù)制??過(guò)程。在諸如酵母的單細(xì)胞生物中，DNA再?gòu)?fù)制可導(dǎo)致基因擴(kuò)增，這是癌細(xì)胞中常見(jiàn)的遺傳改變。
        

        致命的組合
        

        Méndez和他的小組使用轉(zhuǎn)基因小鼠證明當(dāng)CDC6和CDT1以異常高水平積累時(shí)，DNA重新復(fù)制發(fā)生在一些細(xì)胞類型中，影響組織功能。過(guò)表達(dá)一種或另一種蛋白質(zhì)的動(dòng)物不存在復(fù)制問(wèn)題，但具有過(guò)量CDC6和CDT1的動(dòng)物不能存活超過(guò)兩周，主要受胃腸組織再生所需的祖細(xì)胞損失的影響。
        

        “先前的細(xì)胞研究指出了CDT1失調(diào)足以誘導(dǎo)過(guò)度復(fù)制的方向，”Méndez解釋道。然而，“在體內(nèi)研究中，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)組織需要兩種蛋白質(zhì)的組合。”這一發(fā)現(xiàn)的含義是什么?“癌癥細(xì)胞通常具有非常高的基礎(chǔ)水平的CDC6”，Méndez說(shuō)，這與它們的高增殖率有關(guān)。“因此，在這些細(xì)胞中，通過(guò)簡(jiǎn)單地增加CDT1水平誘導(dǎo)再?gòu)?fù)制相對(duì)容易。 ，這不會(huì)影響正常細(xì)胞。
        

        也就是說(shuō)，正是梅恩德斯和他的團(tuán)隊(duì)正在研究的問(wèn)題。使用藥物，以增加該蛋白的水平，他們正試圖確定是否，在迄今所得到的結(jié)果的光，致死DNA重新復(fù)制可以被選擇性地在腫瘤誘導(dǎo)的細(xì)胞，以便從身體消除它們。
        
			

			
          
        
			
        
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