幾乎所有人，至少在接受公共教育或接觸各種形式媒體的社會(huì)中，都被引入了基因的概念，但“暴露并不等同于理解”(參見(jiàn)Lanie等，2004) 。在這里，我將論證問(wèn)題的一部分是遺傳學(xué)教學(xué)(或更現(xiàn)代的術(shù)語(yǔ)，基因的分子生物學(xué)及其在生物過(guò)程中的作用)沒(méi)有跟上我們對(duì)生物學(xué)分子機(jī)制的理解的進(jìn)展。過(guò)程(Gayon，2016)。

讓我們(暫時(shí))反思一個(gè)基因概念的發(fā)展：在人類(lèi)歷史的過(guò)程中，那些一直關(guān)注這些事物的人已經(jīng)注意到有機(jī)體似乎有“類(lèi)型”，生物學(xué)家指的是作為物種。同時(shí)，相同類(lèi)型的個(gè)體生物彼此不相同，它們以各種方式變化。而且，這些差異可以代代相傳，并通過(guò)控制哪些生物一起繁殖;一些產(chǎn)生的后代經(jīng)常顯示出“選定”特征的更極端版本。通過(guò)嚴(yán)格控制哪些個(gè)體一起繁殖，經(jīng)過(guò)多代，人們能夠選擇他們想要的特定性狀(→)。有趣的是，人們馴養(yǎng)動(dòng)物，如奶牛和山羊，相關(guān)資源(例如牛奶)的可用性導(dǎo)致相互影響 - 導(dǎo)致成人乳糖耐受性等特征(參見(jiàn)(成人)乳糖耐受性的演變和Gerbault等，2011)?？偟膩?lái)說(shuō)，植物和動(dòng)物繁殖的過(guò)程通常相當(dāng)苛刻(反對(duì)轉(zhuǎn)基因生物的奇怪品種的鴿友可能會(huì)反思)，因?yàn)闆](méi)有顯示出所需特征的個(gè)體通常被破壞(或者最多，不允許繁殖)。

查爾斯·達(dá)爾文從這個(gè)過(guò)程中獲取靈感，用“自然”代替人工(人為決定)選擇來(lái)塑造種群，最終產(chǎn)生新物種(達(dá)爾文，1859年)。這種進(jìn)化過(guò)程的基礎(chǔ)是假設(shè)特征及其變異被“編碼”在某種類(lèi)型的“因子”中，最終被稱(chēng)為基因及其變體，等位基因?；蛴绊懥松矬w的分子，細(xì)胞和發(fā)育系統(tǒng)，但這些遺傳因子的性質(zhì)和活體系統(tǒng)中活躍的分子性狀構(gòu)建機(jī)器或多或少完全模糊不清。

通過(guò)他對(duì)豌豆的研究，Gregor Mendel是第一個(gè)使用高度刻板的，基本上不連續(xù)的特征清楚地確定這些遺傳因素行為的一些規(guī)則 - 豌豆是黃色或綠色，皺紋或光滑。這些特征雖然存在于其他生物體中，但事實(shí)上并不罕見(jiàn) - 例如，對(duì)特殊情況的科學(xué)探索如何有助于理解一般過(guò)程，但缺點(diǎn)是基因和特征在某種程度上不連續(xù)的觀念的公布 - 特征是是/否，由有機(jī)體顯示或不顯示 - 與兩者之間的聯(lián)系復(fù)雜的現(xiàn)實(shí)相反，在大多數(shù)入門(mén)遺傳學(xué)課程中很少直接解決(顯然)現(xiàn)實(shí)。理解這些過(guò)程對(duì)于認(rèn)識(shí)到遺傳通常不是命運(yùn)這一事實(shí)至關(guān)重要，而是概率的改變(參見(jiàn)Cooper等，2013)。如果沒(méi)有這種更細(xì)致和現(xiàn)實(shí)的理解，就很難理解遺傳信息。

基因是分子機(jī)器的一部分：許多觀察結(jié)果將達(dá)爾文和孟德?tīng)栠z傳因子的抽象轉(zhuǎn)化為物理實(shí)體和分子機(jī)制。1928年弗雷德格里菲斯證明了遺傳特性可以從死亡轉(zhuǎn)移到生物體 - 這意味著一定程度的物理/化學(xué)穩(wěn)定性;隨后的觀察暗示轉(zhuǎn)移的遺傳信息涉及DNA分子。雙鏈DNA結(jié)構(gòu)的確定立即表明信息如何存儲(chǔ)在DNA中(沿著分子長(zhǎng)度的堿基變體)以及如何復(fù)制這些信息(基于堿基配對(duì)的特異性)。突變可以被理解為沿DNA分子的堿基序列的變化(由化學(xué)物質(zhì)，輻射，復(fù)制期間的錯(cuò)誤或與DNA修復(fù)機(jī)制和自私遺傳元件相關(guān)的分子重組引入)。

但就其本身而言，DNA分子是惰性的 - 它們僅在活生物體的背景下具有功能(或高度人工的，即人造的，實(shí)驗(yàn)系統(tǒng))。下一個(gè)關(guān)鍵步驟是了解基因如何在生物系統(tǒng)內(nèi)工作，即在生物體內(nèi)。這包括了解識(shí)別特定DNA分子的哪些片段用作RNA分子合成模板的分子機(jī)制(主要是蛋白質(zhì))，這反過(guò)來(lái)可用于指導(dǎo)多肽的合成(參見(jiàn)前面關(guān)于多肽和蛋白質(zhì))。在我熟悉的入門(mén)生物學(xué)課程的背景下(如果我錯(cuò)了，請(qǐng)告訴我)，這些過(guò)程基于一個(gè)相當(dāng)確定的背景;基因在特定細(xì)胞類(lèi)型中開(kāi)啟或關(guān)閉，導(dǎo)致存在或不存在特征。這種確定性的表述忽略了分子水平過(guò)程的隨機(jī)性(見(jiàn)過(guò)去的帖子：根據(jù)單細(xì)胞/分子研究的生物學(xué)教育)和構(gòu)成細(xì)胞行為的動(dòng)態(tài)相互作用網(wǎng)絡(luò)。

但我們的分辨率正在迅速變化。出于多種實(shí)際原因，當(dāng)人類(lèi)基因組是第一序列時(shí)，多肽編碼基因的鑒定基于識(shí)別編碼長(zhǎng)度> 100個(gè)氨基酸的多肽的“開(kāi)放閱讀框”(ORFs)(> 300堿基長(zhǎng)編碼)序列)。基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)研究的靈敏度增加表明存在較小的ORF(smORF)并且可導(dǎo)致短(<50個(gè)氨基酸長(zhǎng))多肽的合成(Chugunova等，2017; Couso，2015)。通常，ORF被認(rèn)為是單個(gè)實(shí)體 - 基本上一個(gè)基因一個(gè)ORF一個(gè)多肽。最近一個(gè)相當(dāng)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是所謂的“替代ORF”或altORF;這些RNA分子使用替代閱讀框來(lái)編碼小多肽。這種altORF可位于上游，下游或之前鑒定的常規(guī)ORF內(nèi)(圖→)(參見(jiàn)Samandi等，2017)。特別是對(duì)于分析基因變異如何與性狀相關(guān)的含義是基因的變化，突變甚至實(shí)驗(yàn)性刪除，這是一系列實(shí)驗(yàn)研究中的常用方法，可以做得比以前假定的要多得多 - 不僅目標(biāo)ORF受到影響，而且各種altORF也可以被修飾。

當(dāng)使用RNA通過(guò)翻譯過(guò)程指導(dǎo)多肽合成的既定規(guī)則被違反時(shí)，情況進(jìn)一步復(fù)雜化，如所謂的“重復(fù)相關(guān)的非ATG(RAN)”多肽合成(參見(jiàn)Cleary和Ranum) ，2017)。在這種情況下，用于開(kāi)始RNA指導(dǎo)的多肽合成的正常信號(hào)(AUG密碼子)被顛覆 - 使用其他RNA合成起始位點(diǎn)導(dǎo)致潛在的或嵌入的基因表達(dá)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該過(guò)程與一類(lèi)人類(lèi)遺傳疾病相關(guān)，例如肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)，其特征在于簡(jiǎn)單(重復(fù))DNA序列的擴(kuò)增(參見(jiàn)Pattamatta等，2018)。一旦超過(guò)一定長(zhǎng)度，這種“重復(fù)”已發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域與兩個(gè)方向上(顯然)不適當(dāng)?shù)腞NA轉(zhuǎn)錄相關(guān)，即使用兩條DNA鏈作為模板(←A：正常情況，B：重復(fù)結(jié)構(gòu)域擴(kuò)增后)。通過(guò)RAN過(guò)程翻譯這些異常重復(fù)區(qū)RNA以產(chǎn)生六種不同類(lèi)型的毒性多肽。

那么控制各種類(lèi)型的altORF轉(zhuǎn)錄和翻譯的分子因素是什么?在ALS和FTD的情況下，似乎其他基因以及它們編碼的多肽和蛋白質(zhì)參與調(diào)節(jié)重復(fù)相關(guān)RNA的表達(dá)(Kramer等人，2016)(Cheng等人，2018)。其他神經(jīng)退行性疾病可能涉及相似或不同的機(jī)制(Cavallieri等，2017)。

那么所有這些分子細(xì)節(jié)(以及可能有更多被發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌)應(yīng)該如何影響基因呈現(xiàn)給學(xué)生?我認(rèn)為DNA應(yīng)該作為基質(zhì)存在，在其上發(fā)生各種分子機(jī)制;這些包括各種形式的轉(zhuǎn)錄(定向和嘈雜)，以及DNA合成，修飾和修復(fù)機(jī)制?；虿皇庆o態(tài)對(duì)象，而是動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。這可能是經(jīng)典遺傳學(xué)(即在簡(jiǎn)單的孟德?tīng)?基因到特質(zhì))框架內(nèi)呈現(xiàn)的基因)應(yīng)該更深入地進(jìn)入課程的原因之一，在課程中，學(xué)生具有理解其復(fù)雜性，復(fù)雜性所需的分子機(jī)制的背景。多分子機(jī)器用于訪(fǎng)問(wèn)，修改，