芝加哥大學(xué)與清華大學(xué)和中國科學(xué)院科學(xué)家合作的研究人員表示，他們可以將小鼠的腫瘤控制率提高40%左右，達(dá)到近100%。他們的研究(“ 通過mRNA m6A甲基化控制的抗腫瘤免疫和樹突狀細(xì)胞中的YTHDF1 ”)發(fā)表在Nature上，依賴于操縱樹突細(xì)胞，它作為信使，連接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

但是被稱為YTHDF1的蛋白質(zhì)影響樹突細(xì)胞的抗原加工。這種蛋白質(zhì)于2015年由Chuan He博士，化學(xué)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)的John T. Wilson杰出服務(wù)教授以及芝加哥大學(xué)生物物理動力學(xué)研究所所長發(fā)現(xiàn)和鑒定。YTHDF1控制破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平。這限制了它們對T細(xì)胞的呈現(xiàn)。

他說，這些限制是一個問題。但當(dāng)他和他的同事們消除了YTHDF1時，樹突狀細(xì)胞增加了它們吞噬肽，降解它們并將它們呈遞給T細(xì)胞的能力。這為對檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳的患者開辟了一種新的，可能有效的治療癌癥的方法。

“越來越多的證據(jù)表明腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和預(yù)測臨床對免疫療法的反應(yīng)中具有重要作用。盡管患者中存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，完全消除腫瘤是罕見的。在這里，我們顯示持久的新抗原特異性免疫受mRNA N6-甲基腺苷(m6A)甲基化通過m6A結(jié)合蛋白YTHDF1調(diào)節(jié)，“研究人員寫道。

“與野生型小鼠相反，Ythdf1缺陷小鼠顯示抗原特異性CD8 + T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)升高。經(jīng)典樹突細(xì)胞中YTHDF1的缺失增強(qiáng)了腫瘤抗原的交叉呈遞和體內(nèi) CD8 + T細(xì)胞的交叉引發(fā)。機(jī)械地，編碼溶酶體蛋白酶的轉(zhuǎn)錄物用m6A標(biāo)記并由YTHDF1識別。YTHDF1與這些轉(zhuǎn)錄物的結(jié)合增加了樹突細(xì)胞中溶酶體組織蛋白酶的翻譯，并且組織蛋白酶的抑制顯著增強(qiáng)了野生型樹突細(xì)胞的交叉呈遞。此外，在Ythdf1 - / - 小鼠中，PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的治療功效得到增強(qiáng)，暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。

“一旦我們將YTHDF1敲除與檢查點(diǎn)抑制劑抗-PD-L1結(jié)合，我們在小鼠模型中得到了幾乎完全的腫瘤控制，”他解釋說。不是40%的反應(yīng)，接近100%的黑色素瘤治療小鼠對抗PD-L1有反應(yīng)。

研究人員證實(shí)，缺乏YTHDF1的小鼠樹突狀細(xì)胞在抗原呈遞方面比正常野生型小鼠的樹突狀細(xì)胞更有效。“我們的數(shù)據(jù)顯示，在樹突狀細(xì)胞YTHDF1的損失減弱抗原退化，導(dǎo)致改善交叉呈遞和CD8 + T細(xì)胞的更好的交叉啟動”，根據(jù)共同通訊作者大理漢族，博士，現(xiàn)在在基因組學(xué)的北京理工大學(xué)。

與芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授，胃腸病學(xué)家Marc Bissonnette博士一起，他的團(tuán)隊使用結(jié)腸癌患者的活組織檢查進(jìn)行了額外的測試，這種疾病對免疫治療的反應(yīng)比黑素瘤低得多。他們發(fā)現(xiàn)，YTHDF1水平高的患者組織T細(xì)胞浸潤有限，但YTHDF1水平低的患者T細(xì)胞浸潤較多。“這表明人類與我們的鼠標(biāo)數(shù)據(jù)很好地相關(guān)，”他補(bǔ)充道。

“癌癥治療中的一個重要問題是'我們怎樣才能獲得更好的抗原呈遞?'”，共同作者Ralph Weichselbaum醫(yī)學(xué)博士，Daniel K. Ludwig杰出服務(wù)教授兼芝加哥大學(xué)放射腫瘤學(xué)主席。“這項研究打開了很多門，”他說。“它為免疫系統(tǒng)提供了一整套新的目標(biāo)，從新的抗原集到潛在的抗癌疫苗。這是一種跨部門，跨學(xué)科的合作，可能導(dǎo)致意外的發(fā)現(xiàn)。“

作者指出，這支持了減少YTHDF1通常與T細(xì)胞發(fā)炎的腫瘤微環(huán)境重合的觀點(diǎn)，這對于成功的免疫治療至關(guān)重要。YTHDF1可以與新出現(xiàn)的檢查點(diǎn)抑制劑或樹突細(xì)胞疫苗組合用于免疫療法的治療靶標(biāo)。

“測試人體系統(tǒng)如何與可能抑制人類癌癥患者YTHDF1活性的潛在樹突狀細(xì)胞疫苗或小分子抑制劑一起工作將會非常有趣”，相應(yīng)的作者，前成員Meng Michelle Xu博士表示。他和Weichselbaum實(shí)驗室。“我們還沒有看到任何可測量的毒性，據(jù)我們所知，與小鼠中的YTHDF1相同，”他補(bǔ)充說。“在這一點(diǎn)上，這似乎是一個非常良性的系統(tǒng)。我們希望在一年內(nèi)開始對患者進(jìn)行早期檢測。“