在課堂內(nèi)外，麻省理工學(xué)院教授約瑟夫雅各布森已經(jīng)成為合成生物學(xué)新興領(lǐng)域的杰出人物和倡導(dǎo)者。作為麻省理工學(xué)院媒體實(shí)驗(yàn)室分子機(jī)械研究小組的負(fù)責(zé)人，雅各布森的工作主要集中在開(kāi)發(fā)快速制造DNA分子的技術(shù)上。2009年，他將他的一些工作分拆成Gen9，旨在通過(guò)為科學(xué)家提供更具成本效益的工具和資源來(lái)促進(jìn)合成生物學(xué)的創(chuàng)新。

Gen9總部位于馬薩諸塞州劍橋，開(kāi)發(fā)了一種在硅片上合成DNA的方法，可顯著降低成本并加速基因的創(chuàng)建和測(cè)試。該平臺(tái)自2013年開(kāi)始商用，現(xiàn)已被全球數(shù)十家科學(xué)家和商業(yè)公司使用。

合成生物學(xué)家通過(guò)組合DNA鏈合成基因。這些新基因可以插入酵母和細(xì)菌等微生物中。使用這種方法，科學(xué)家們可以修補(bǔ)細(xì)胞的代謝途徑，使微生物能夠發(fā)揮新功能，包括測(cè)試新抗體，感知環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)或創(chuàng)造生物燃料。

但是傳統(tǒng)的基因合成方法可能是耗時(shí)且昂貴的。例如，基于化學(xué)的過(guò)程每個(gè)堿基對(duì)成本約為20美分--DNA的關(guān)鍵構(gòu)建模塊 - 并且一次產(chǎn)生一條DNA鏈。當(dāng)合成包含100,000個(gè)堿基對(duì)的基因時(shí)，這增加了時(shí)間和金錢。

然而，根據(jù)Gen9的基于芯片的DNA，每個(gè)堿基對(duì)的價(jià)格降至約2美分，雅各布森說(shuō)。另外，可以并行測(cè)試和編譯數(shù)十萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，而不是通過(guò)常規(guī)方法單獨(dú)測(cè)試和編譯每對(duì)堿基對(duì)。

Jacobson說(shuō)，這意味著更快的測(cè)試和開(kāi)發(fā)新途徑 - 通常需要很多年 - 用于高級(jí)治療等應(yīng)用，以及更有效的洗滌劑，食品加工和生物燃料酶。“如果你可以在一個(gè)芯片上并行構(gòu)建數(shù)千條通路，并且可以同時(shí)測(cè)試它們，那么你可以更快地進(jìn)入工作代謝途徑，”他說(shuō)。

多年來(lái)，Jacobson和Gen9贏得了許多獎(jiǎng)項(xiàng)和榮譽(yù)。11月，雅各布森還入選了國(guó)家發(fā)明家名人堂，共同發(fā)明了用于亞馬遜Kindle電子閱讀器顯示器的電子墨水E Ink。

縮放基因合成

在整個(gè)2000年代早期和中期，一些重要的研究成果聚集在一起，以便擴(kuò)大基因合成，最終導(dǎo)致Gen9。

首先，Jacobson和他的學(xué)生Chris Emig和Brian Chow開(kāi)始開(kāi)發(fā)具有數(shù)千個(gè)“斑點(diǎn)”的芯片，每個(gè)斑點(diǎn)包含大約1億個(gè)不同DNA序列的拷貝。

然后，Jacobson和另一名學(xué)生David Kong創(chuàng)造了一個(gè)過(guò)程，使用某種酶作為催化劑將這些小DNA片段組裝成微流體裝置內(nèi)的較大DNA鏈 - “這是有史以來(lái)第一個(gè)DNA微流體裝配，”Jacobson說(shuō)。

然而，盡管具有新穎性，但該過(guò)程仍然不完全符合成本效益。平均而言，它產(chǎn)生99%的產(chǎn)率，這意味著當(dāng)構(gòu)建較大的鏈時(shí)，約1%的堿基對(duì)不匹配。這對(duì)于制造具有100個(gè)堿基對(duì)的基因來(lái)說(shuō)并不是那么糟糕。“但是如果你想制造10,000或100,000根長(zhǎng)的東西，那就不再好了，”雅各布森說(shuō)。

2004年左右，Jacobson和當(dāng)時(shí)的博士后Peter Carr以及其他幾位學(xué)生通過(guò)從自然糾錯(cuò)蛋白Mut-S中獲取線索，找到了一種大幅提高產(chǎn)量的方法，該蛋白可以識(shí)別DNA堿基配對(duì)中的錯(cuò)配。兩條DNA鏈形成雙螺旋。對(duì)于合成DNA，蛋白質(zhì)可以檢測(cè)和提取芯片上合成的堿基對(duì)中出現(xiàn)的錯(cuò)配，從而提高產(chǎn)量。在那年發(fā)表在Nucleic Acids Research上的一篇論文中，研究人員寫道，這個(gè)過(guò)程減少了錯(cuò)誤的頻率，從每100個(gè)堿基對(duì)中的一個(gè)到每10,000個(gè)中大約一個(gè)。

通過(guò)這些創(chuàng)新，雅各布森與兩位聯(lián)合創(chuàng)始人共同創(chuàng)辦了Gen9：哈佛大學(xué)喬治教會(huì)，他也在研究微芯片上的DNA合成，以及斯坦福大學(xué)的Drew Endy，他是合成生物學(xué)創(chuàng)新的世界領(lǐng)導(dǎo)者。

他們與員工一起創(chuàng)建了一個(gè)名為BioFab的平臺(tái)和其他合成生物學(xué)家的工具。今天，客戶使用在線門戶訂購(gòu)基因序列。然后Gen9在芯片上設(shè)計(jì)和制造這些序列并將它們提供給客戶。最近，該創(chuàng)業(yè)公司更新了門戶網(wǎng)站，以允許拖放功能和編輯和存儲(chǔ)基因序列的選項(xiàng)。

這使得用戶可以“制作以前無(wú)法訪問(wèn)的非常廣泛的庫(kù)”，Jacobson說(shuō)。

加油大創(chuàng)意

許多已發(fā)表的研究已經(jīng)使用了Gen9的工具，其中一些工具已發(fā)布到創(chuàng)業(yè)公司的網(wǎng)站上。雅各布森說(shuō)，值得注意的是，包括設(shè)計(jì)用于治療的蛋白質(zhì)。在這些情況下，研究人員需要制作1000萬(wàn)或1億種蛋白質(zhì)，每種蛋白質(zhì)包含50,000個(gè)DNA，以確定哪種蛋白質(zhì)最佳。

Gen9不是用傳統(tǒng)方法一次一個(gè)地制作和測(cè)試DNA序列，而是讓研究人員在芯片上一次測(cè)試數(shù)十萬(wàn)個(gè)序列。這應(yīng)該會(huì)更快地增加找到合適蛋白質(zhì)的機(jī)會(huì)。雅各布森說(shuō)：“如果你只有一次射擊，你就不太可能達(dá)到目標(biāo)。” “如果你有一千或數(shù)萬(wàn)次投籃，你就有更大的成功機(jī)會(huì)。”

目前，世界上所有的合成生物學(xué)方法每年僅產(chǎn)生約3億個(gè)堿基。雅各布森說(shuō)，Gen9用于制造DNA的大約10個(gè)芯片可以容納相同數(shù)量的內(nèi)容。他說(shuō)，原則上，用于制造Gen9芯片的平臺(tái) - 基于與安捷倫制造公司的合作 - 可以生產(chǎn)足夠的芯片，覆蓋約2000億個(gè)堿基。這與GenBank的等效能力有關(guān)，GenBank是一個(gè)開(kāi)放存取的DNA堿基和基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)，自20世紀(jì)80年代以來(lái)一直在不斷更新。

這種技術(shù)很快就值得一分錢：根據(jù)市場(chǎng)研究公司MarketsandMarkets于11月發(fā)表的一項(xiàng)研究，到2020年合成短DNA鏈的市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到約19億美元。

雅各布森表示，盡管如此，Gen9仍在努力將合成成本降至每基地1美分以下。此外，在過(guò)去幾年中，該創(chuàng)業(yè)公司還舉辦了一年一度的G-Prize競(jìng)賽，該競(jìng)賽以創(chuàng)造性的合成生物學(xué)思想為研究人員提供100萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的DNA。這是一個(gè)價(jià)值大約10萬(wàn)美元的獎(jiǎng)品。

雅各布森說(shuō)，目標(biāo)是消除合成生物學(xué)家促進(jìn)創(chuàng)新的成本障礙。“人們有很多想法，但由于成本原因無(wú)法嘗試這些想法，”他說(shuō)。“這鼓勵(lì)人們思考更大更大的想法。”