分子開關(guān)讓沙門氏菌可以對抗或逃避免疫系統(tǒng)

伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子調(diào)節(jié)劑，它可以使沙門氏菌從積極引起疾病轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲谝环N稱為生物膜的慢性但無癥狀的狀態(tài)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在在線期刊eLife上。生物膜粘附在體內(nèi)表面，如支氣管或人工關(guān)節(jié)，通常不會引起疾病。但它們可能是分離并引起疾病或感染新宿主的細菌庫。生物膜對宿主防御和抗生素具有抗性，因為它們緊密堆積的結(jié)構(gòu)暴露出很少的藥物可達的表面積。許多致病細菌能夠從感染狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樾菝郀顟B(tài)，作為其宿主內(nèi)存活的策略。

UIC醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)教授，該研究的主要作者Linda Kenney一直在研究沙門氏菌如何在稱為巨噬細胞的免疫系統(tǒng)細胞內(nèi)存活。這些白細胞在身體上巡邏，吞噬他們遇到的病毒和細菌。它們將獵物包裹在一個叫做液泡的氣泡中，這個氣泡可以保護它們免受入侵者的侵害，直到它被摧毀。

巨噬細胞消化它們的采石場，當(dāng)液泡內(nèi)的酸度因俘虜而下降時。但是這些細菌已經(jīng)進化出一種獨特的防御能力，使它們能夠在液泡內(nèi)生存，并利用巨噬細胞作為特洛伊木馬進入其他免疫細胞未被發(fā)現(xiàn)的身體其他部位。

肯尼知道，一種引起人類傷寒的沙門氏菌，稱為鼠傷寒沙門氏菌，以及它的小鼠對應(yīng)物鼠傷寒沙門氏菌，能夠在巨噬細胞空泡中存活。她注意到這些細菌做了兩件事：在液泡內(nèi)部，它們形成了一種注射器 - 一根長而空心的細絲，為液泡注入了一系列改變它的蛋白質(zhì)。他們也迅速承擔(dān)了與液泡相同的酸度。“這兩種防御措施共同使沙門氏菌能夠在液泡的惡劣條件下存活并復(fù)制，”肯尼說。進一步的實驗表明，感應(yīng)和反映液泡的酸度或pH值是沙門氏菌形成注射器的原因。

“注射器形成和pH調(diào)節(jié)基因通過液泡內(nèi)的較低pH值發(fā)出信號，”Kenney說。但是這些相同的沙門氏菌，能夠在巨噬細胞液泡內(nèi)的惡劣環(huán)境中生存，也能夠在宿主體內(nèi)自由存在 - 作為生物膜。“我想知道沙門氏菌如何決定這兩種截然不同的生活方式，”肯尼說。

研究鼠傷寒沙門氏菌，Kenney發(fā)現(xiàn)分子開關(guān)是一種叫做SsrB的細菌分子。當(dāng)巨噬細胞液泡開始酸化時，SsrB被激活并且它打開形成注射器所需的基因并調(diào)節(jié)pH。當(dāng)沙門氏菌生活在液泡之外，pH值水平為中性時，SsrB會轉(zhuǎn)而檢測膜中粘性蛋白的基因，幫助細菌相互結(jié)合形成生物膜。

肯尼說，許多引起疾病的沙門氏菌是從無害菌株中進化出來的，部分原因是在稱為水平基因轉(zhuǎn)移的過程中從其他細菌中獲取新基因。“沙門氏菌以這種方式獲得了它們的pH調(diào)節(jié)和注射器形成基因，以及開啟和關(guān)閉它們的開關(guān)--SsrB，”她說。“默認模式，或它的祖先程序，決定它生產(chǎn)生物膜，不會導(dǎo)致疾病，并且在機會出現(xiàn)時存活足夠長時間以感染新宿主。新基因使其能夠在宿主的主要防御 - 酸化巨噬細胞空泡中存活下來。 “

肯尼說，了解細菌如何從致病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯锬顟B(tài)，可以幫助科學(xué)家開發(fā)出能夠促進腫瘤生物膜形成的抗癌藥物。“當(dāng)沙門氏菌在腫瘤上形成生物膜時，會釋放出TNF-α，一種強大的抗腫瘤分子，”她說。“如果我們能夠更好地控制生物膜的形成，我們就可以將它們靶向腫瘤進行癌癥治療。”

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