檢測胚胎發(fā)育過程中細胞分化和遷移的變化

A * STAR的研究人員設計了一種高靈敏度，無動物的方法來測試藥物對發(fā)育中胚胎的毒性。該技術可以鑒定破壞分化的化合物，并且首次發(fā)現(xiàn)人類干細胞生長菌落的運動。“我們的技術探測胚胎發(fā)育的兩個基本過程：細胞分化和遷移，”Hanry Yu說道，他與A * STAR生物技術和納米技術研究所的同事一起領導了這項研究。“這極大地增強了我們在發(fā)育過程中預測藥物誘導的毒性的能力。”

發(fā)現(xiàn)導致出生缺陷的藥物被歸類為致畸原。其中包括鎮(zhèn)靜劑沙利度胺，最初用于孕婦抗擊孕吐，直至發(fā)現(xiàn)它會破壞胎兒的肢體形成。

研究人員通常測試了各種化合物對動物的致畸作用，這種作用昂貴，耗時并且在道德方面受到質疑。主要的替代方案是研究這些化合物如何破壞小鼠胚胎干細胞分化為跳動的心肌細胞，通常具有不可靠的結果。

Yu的團隊使用人類多能干細胞開發(fā)了一種藥物篩選模型，該細胞分化成類似于胚胎發(fā)生過程中形成的最早細胞層的圓形結構。該模型可用于觀察隨時間的致畸變化，更重要的是觀察空間。在細胞培養(yǎng)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)用沙利度胺處理的菌落傾向于更接近環(huán)的中心遷移，而用非致畸性青霉素G處理的菌落向外遷移形成類似于未處理細胞產生的細環(huán)(見圖)。

“任何研究胚胎生物學的人都會知道影響胚胎細胞遷移的藥物會導致缺陷：心臟會在錯誤的地方，或者大腦會在錯誤的地方，或者根本沒有這樣的器官會生長，”Yu說。“但在藥物測試中沒有人關注這種遷移模式。”

研究人員將他們的細胞對小鼠心肌細胞的表現(xiàn)進行了比較，對四種已知的致畸物和一種非致畸原進行了分類。小鼠模型錯誤分類了五種藥物中的兩種，包括沙利度胺，它只影響人體而非小鼠發(fā)育。然而，Yu的模型正確識別了所有五種藥物。

此后，研究人員對11種其他藥物進行了模型測試，其致畸性的可預測性接近100%，并計劃在A * STAR的技術轉讓部門ETPL(Exploit Technologies Pte Ltd)的資助下測試另外30種藥物。“一旦我們達到50種以上的化合物，社區(qū)就會深信不疑，”Yu說道，他說，制藥行業(yè)渴望減少對健康有害的藥物的損失。

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