甲型流感病毒催生了流行病，全球大流行病和大規(guī)模捕殺鳥類的大規(guī)模爆發(fā)，但現(xiàn)在只有流感科學(xué)家才能獲得關(guān)于流感病毒生存關(guān)鍵蛋白質(zhì)的全面，高分辨率結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

突出的蛋白質(zhì)是RNA聚合酶，其轉(zhuǎn)錄并復(fù)制宿主細(xì)胞核中的病毒基因組。

牛津大學(xué)的Ervin Fodor博士及其同事在開創(chuàng)性研究中揭示了這種蛋白質(zhì)的新亮點(diǎn)，該研究還揭示了抗病毒藥物的新網(wǎng)站，這些藥物可以針對(duì)RNA聚合酶中的易受攻擊的目標(biāo)，蛋白質(zhì)Fodor稱之為FluPolA。

“所有這些網(wǎng)站都是保存完好的地區(qū)，”福多在一封電子郵件中說(shuō)，他指的是可能在多種流感病毒中起作用的新型流感藥物目標(biāo)。“FluPolA是一般流感中最保守的蛋白質(zhì)之一。因此，它是抗病毒藥物開發(fā)的良好靶標(biāo)。”

FluPolA是流感感染過(guò)程的主要驅(qū)動(dòng)因素。沒(méi)有它，流感病毒就無(wú)法復(fù)制其遺傳信息并占據(jù)宿主細(xì)胞的遺傳信息。但多年來(lái)收集的更多數(shù)據(jù)來(lái)自于在蝙蝠之間流行的甲型流感病毒導(dǎo)致的FluPolA結(jié)構(gòu)，F(xiàn)odor發(fā)現(xiàn)，而H3N2中的FluPolA經(jīng)常影響人群中的大量糞便。H5N1的FluPolA結(jié)構(gòu)信息也不多，這是一種值得注意的鳥類流感威脅。

Fodor和他的牛津同事現(xiàn)在通過(guò)揭示H3N2和H5N1的關(guān)鍵蛋白質(zhì)中原子的排列，對(duì)FluPolA及其多種功能投下了鮮明的亮點(diǎn)。通過(guò)使用X射線晶體學(xué)和低溫電子顯微鏡，該團(tuán)隊(duì)對(duì)兩種病毒的FluPolA結(jié)構(gòu)有了新的見(jiàn)解。

在最近一期“ 自然 ”雜志上寫道，福多將FluPolA研究中涉及的病毒定義為人類流感病毒A / 1968 / H3N2，這種病毒在51年前在香港流感大流行中環(huán)繞全球。團(tuán)隊(duì)獲得高分辨率結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的另一個(gè)FluPolA是A / duck / Fujian / H5N1,2002株 - 一種特別討厭的馴養(yǎng)鳥類殺手。

Nature論文透露，必須克服新的障礙，為H3N2和H5N1提供大量有關(guān)FluPolA的數(shù)據(jù)。

“要克服許多技術(shù)難題，”福多說(shuō)。“甲型流感病毒聚合酶-FluPolA難以大量表達(dá)和純化。一個(gè)問(wèn)題是三個(gè)亞基需要共表達(dá)和純化。第二個(gè)問(wèn)題是FluPolA特別不穩(wěn)定，它具有高度靈活的結(jié)構(gòu)域，使基于結(jié)晶的方法非常困難。

“我們選擇使用H3N2聚合酶作為人類流感病毒的代表; H3N2菌株目前在人群中傳播，盡管我們從1968年開始研究一種舊菌株，我們的研究小組之前研究過(guò)這種菌株，”他說(shuō)。

“我們選擇了H5N1禽流感FluPolA，因?yàn)槲覀兿胍容^禽流感和人類甲型流感病毒聚合酶 - 我們之前也研究過(guò)這種特殊的禽流感病毒。人和禽流感FluPolA序列不同，我們想知道這些差異究竟是如何影響結(jié)構(gòu)的。 Avod FluPolA在人體細(xì)胞中效果不佳，禽流感病毒需要適應(yīng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞環(huán)境，這涉及FluPolA中的適應(yīng)性突變，“Fodor說(shuō)。

甲型流感病毒以及它們的B對(duì)應(yīng)物具有由8個(gè)RNA片段組成的基因組。這些鏈帶有流感病毒在宿主中復(fù)制所需的所有信息。RNA片段通過(guò)RNA聚合酶復(fù)制。

流感是人類呼吸道疾病，可由A或B病毒引起。B型流感僅在人類中引起感染。這兩種類型都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸系 甲型流感病毒已引發(fā)重大流行病和全球性流行病。致命的1918年流感，有史以來(lái)最嚴(yán)重的流感，是由甲型流感病毒引起的。

美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的統(tǒng)計(jì)人員估計(jì)，由于季節(jié)性流感相關(guān)并發(fā)癥，全世界每年有291,000至646,000人死亡。

H5N1，通常被稱為HPAI或高致病性禽流感，主要影響鳥類。其他高致病性禽流感也會(huì)影響鳥類。H5N1的傳播在家禽中是致命的，可能會(huì)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)后果。全球健康專家說(shuō)，了解結(jié)構(gòu)如何影響功能的更多信息可以導(dǎo)致破壞人類和鳥類感染過(guò)程的新方法。

在甲型流感病毒中潛在的抗病毒靶標(biāo)的易感部位中，有一些取決于牛津研究中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：FluPolA作為單體或二聚體，小分子或分子復(fù)合物存在。

“我們確定了幾個(gè)位點(diǎn)，包括FluPolA二聚化界面和病毒RNA的結(jié)合位點(diǎn)，”Fodor談到了可能的抗病毒位點(diǎn)。“這些位點(diǎn)可能被小化合物靶向。這個(gè)想法是，如果這些化合物阻止FluPolA二聚化或RNA結(jié)合，這些將起到抗病毒藥物的作用，”他說(shuō)。

“我們還鑒定了一種納米抗體，一種小抗體，可以在FluPolA的特定位點(diǎn)結(jié)合，阻止FluPolA二聚化。當(dāng)我們?cè)诩?xì)胞中表達(dá)這種納米抗體時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生的病毒就會(huì)減少，這表明它是抑制性的。”