退伍軍人事務(wù)糖尿病試驗先前顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，強(qiáng)化降糖治療并未顯著降低1791名退伍軍人中主要心血管事件的發(fā)生率(中位隨訪時間為5.6年)。我們報告了研究參與者的進(jìn)一步隨訪。

方法

臨床試驗結(jié)束后，我們追蹤參與者，使用中央數(shù)據(jù)庫確定手術(shù)，住院和死亡(完整隊列，并隨訪92.4%的參與者的數(shù)據(jù))。大多數(shù)參與者都同意通過年度調(diào)查和定期圖表審查的方式收集更多數(shù)據(jù)(調(diào)查隊列，隨訪率為77.7%)。主要結(jié)果是發(fā)生第一次重大心血管事件的時間(心臟病發(fā)作，中風(fēng)，新發(fā)或惡化的充血性心力衰竭，截肢缺血性壞疽或與心血管相關(guān)的死亡)。次要結(jié)果是心血管疾病死亡率和全因死亡率。

結(jié)果

強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組之間糖化血紅蛋白水平的差異在試驗期間平均為1.5個百分點(中位水平為6.9%對8.4%)，到試驗后3年下降至0.2-0.3個百分點結(jié)束了。在9.8年的中位隨訪中，強(qiáng)化治療組的主要結(jié)局風(fēng)險顯著低于標(biāo)準(zhǔn)療法組(危險比，0.83; 95%置信區(qū)間[CI]，0.70至0.99; P = 0.04)，每1000人年中8.6個重大心血管事件的絕對風(fēng)險降低，但心血管疾病死亡率沒有降低(危險比，0.88; 95%CI，0.64至1.20; P = 0.42)?？偹劳雎蕸]有明顯降低(強(qiáng)化治療組的危險比為1.05; 95%CI為0.89至1.25; P = 0.54;中位隨訪時間為11.8年)。

結(jié)論

經(jīng)過近10年的隨訪，被隨機(jī)分配為強(qiáng)化血糖控制5.6年的2型糖尿病患者每1000人年的主要心血管事件比分配標(biāo)準(zhǔn)治療的患者少8.6次，但在2000年中未見改善整體生存率。

檢時發(fā)現(xiàn)患者患有肥厚型心肌病。患者的家人根據(jù)原始研究出版物中的一項研究進(jìn)行了基因檢測，結(jié)果表明該病的“可能是致病性”變異。考慮到疾病的主要遺傳因素和心臟猝死的風(fēng)險，應(yīng)對其他家庭成員進(jìn)行遺傳變異測試以確定他們的風(fēng)險。幾位家庭成員的檢測結(jié)果均為陰性，并被告知他們沒有肥厚型心肌病和猝死的危險，而那些檢測結(jié)果為陽性的人則被告知需要定期接受超聲心動圖監(jiān)測。五年后，在一位基因型陽性家庭成員的常規(guī)門診期間，心臟病專家向數(shù)據(jù)庫查詢有關(guān)遺傳變異的當(dāng)前知識，并發(fā)現(xiàn)該變異現(xiàn)在被另一家使用最新推導(dǎo)的人口頻率數(shù)據(jù)的實驗室解釋為“可能是良性的”。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現(xiàn)了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進(jìn)行臨床檢查即可發(fā)現(xiàn)心肌病的證據(jù)，并植入了心臟內(nèi)除顫器以減少心臟猝死的風(fēng)險。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現(xiàn)了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進(jìn)行臨床檢查即可發(fā)現(xiàn)心肌病的證據(jù)，并植入了心臟內(nèi)除顫器以減少心臟猝死的風(fēng)險。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現(xiàn)了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進(jìn)行臨床檢查即可發(fā)現(xiàn)心肌病的證據(jù)，并植入了心臟內(nèi)除顫器以減少心臟猝死的風(fēng)險。

圖1.

15,000個先證者的孟德爾疾病測試得出的變異直方圖。

在過去的25年中，在破譯人類疾病的遺傳基礎(chǔ)方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，并且在遺傳水平上已經(jīng)了解了超過5000種孟德爾疾病。1盡管這對于我們了解人類疾病的生物學(xué)特征而言是一項非常重要的成就，但由于缺乏已知的現(xiàn)有大量人類遺傳變異的公開可用且準(zhǔn)確的解釋，這些發(fā)現(xiàn)與臨床護(hù)理的整合面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。 。在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了超過8000萬個遺傳變異，2對于大多數(shù)人來說，我們對它們在人類健康和疾病中的作用尚無明確的了解。因此，即使患者攜帶與高滲透性遺傳疾病相關(guān)的基因變異，我們?nèi)钥梢赃h(yuǎn)離患者基因組并輕松解釋其患病風(fēng)險。孟德爾基因中鑒定出的大多數(shù)變體的稀有性(圖1))使得難以解讀此類變體對基因功能的影響;最罕見的變體被標(biāo)記為“不確定意義的變體”。導(dǎo)致我們?nèi)狈σ恢拢逦团R床相關(guān)的人類遺傳變異注釋的最后一個因素是所謂的筒倉效應(yīng)，在這種筒倉效應(yīng)中，各種商業(yè)和學(xué)術(shù)實體都保持孤立狀態(tài)。 ，有時是專有的變體解釋數(shù)據(jù)庫，從而防止共享可能使患者，家庭，醫(yī)療保健提供者，診斷實驗室和付款人受益的關(guān)鍵知識。

根據(jù)對國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)的ClinVar變異數(shù)據(jù)庫提交資料的分析3，我們發(fā)現(xiàn)多個臨床實驗室對同一變異的重要性的解釋可能有所不同，因此至少有一個如上例所示，解釋必定是錯誤的，因此可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)。孤立的實體之間的健康競爭已不足以推動我們對人類變異的理解，并且如果不共享數(shù)據(jù)，患者的護(hù)理可能會受到影響。如果社會要了解人類基因組變異并在臨床護(hù)理中獲得其收益，那么巨大的合作努力將是積累足夠數(shù)據(jù)并分配重要審查責(zé)任的唯一途徑。

在過去的幾年中，合作的努力顯示了將數(shù)據(jù)提交到公共數(shù)據(jù)庫以促進(jìn)遺傳發(fā)現(xiàn)的有效性。例如，如果不鼓勵公開發(fā)布數(shù)據(jù)，當(dāng)前的人類參考序列將是不可能的。4同樣，對于驗證全基因組關(guān)聯(lián)研究5至關(guān)重要的復(fù)制取決于從越來越大的同類人群中獲取數(shù)據(jù)以鑒定越來越少的等位基因(或效應(yīng)大小較小的常見等位基因)。該領(lǐng)域從數(shù)據(jù)共享文化中受益匪淺，如今，已經(jīng)鑒定了300多個復(fù)雜性狀的遺傳基因座，并在2000多篇文章中進(jìn)行了報道，其中許多是通過高度可重復(fù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究得出的。6-8癌癥遺傳學(xué)界還組織了數(shù)項重大工作，包括《癌癥基因組圖集》9和國際癌癥基因組協(xié)會[ 10]，其中對從腫瘤和正常組織獲得的基因進(jìn)行了測序，并將結(jié)果數(shù)據(jù)存入數(shù)據(jù)庫以識別復(fù)發(fā)性變異與不同類型的癌癥相關(guān)。這些財團(tuán)和研究大多數(shù)都集中在具有預(yù)定義參與實體的，僅在研究環(huán)境中獲得的數(shù)據(jù)。為了使基因發(fā)現(xiàn)能夠在醫(yī)學(xué)上得到利用，提高基因測試的數(shù)據(jù)收集和共享標(biāo)準(zhǔn)，以及定義用于基因組和表型變異的臨床注釋和解釋的系統(tǒng)方法，同樣重要。