高清晰圖像中首次發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關(guān)的蛋白質(zhì)

一組研究人員在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上發(fā)表了一項(xiàng)激動(dòng)人心的研究報(bào)告，稱(chēng)他們首次能夠以高清晰度的方式檢測(cè)一種重要的受體。這種詳細(xì)的可視化幫助他們極大地理解了它的運(yùn)作機(jī)制。這有助于開(kāi)發(fā)更好的方法來(lái)治療2型糖尿病以及其他疾病。

問(wèn)題中的蛋白質(zhì)是胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)，它存在于胰腺的beta細(xì)胞和大腦的某些神經(jīng)細(xì)胞上。β細(xì)胞上的GLP1R促使它們產(chǎn)生更多的胰島素，抑制肝臟中過(guò)多的葡萄糖產(chǎn)生，并抑制食欲。這是一組調(diào)節(jié)血糖水平并使其保持在正常范圍內(nèi)的生理活動(dòng)。

因此，研究人員針對(duì)這種蛋白質(zhì)來(lái)幫助糾正2型糖尿病的代謝失衡。事實(shí)上，現(xiàn)在已經(jīng)有很多藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)與這種受體相互作用。GLP1R是g蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族的一部分，就像抗生素一樣，g蛋白偶聯(lián)受體對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)至關(guān)重要。事實(shí)上，作用于GPCRs的藥物占當(dāng)今市場(chǎng)上所有藥物的三分之一到一半!

問(wèn)題是，科學(xué)家是在對(duì)GLP1R功能的熟練假設(shè)的基礎(chǔ)上進(jìn)行操作的，因?yàn)橛捎诔叽绲南拗疲茈y看到它。

目前的研究首次詳細(xì)描述了這種受體的結(jié)構(gòu)，并在活細(xì)胞中檢測(cè)了它的功能。研究人員David Hodson這樣描述這項(xiàng)工作:“我們的研究讓我們能夠比以前更詳細(xì)地看到這種關(guān)鍵受體。想想看，看標(biāo)準(zhǔn)清晰度的電影和4k的電影，差別有多大?！?/p>

他們使用了幾種不同的可視化方法，例如以熒光探針的形式創(chuàng)建標(biāo)記化合物、免疫染色、超分辨率顯微鏡以及在活老鼠體內(nèi)檢查蛋白質(zhì)。他們的探針被用來(lái)標(biāo)記受體，幫助他們精確定位活老鼠細(xì)胞內(nèi)的受體，以及了解它如何對(duì)信號(hào)化學(xué)物質(zhì)作出反應(yīng)。超分辨顯微術(shù)允許在低于波衍射極限的分辨率下成像。這使得在與單個(gè)分子大小相當(dāng)?shù)姆直媛氏卵芯可锝Y(jié)構(gòu)成為可能。因此，這些是可視化蛋白質(zhì)及其在活細(xì)胞內(nèi)組織方式的首選方法。

使用缺乏GLP1R的工程小鼠細(xì)胞是必要的，因?yàn)樾枰_保探針特異性結(jié)合這種受體，而不是非特異性抗原——這是目前該領(lǐng)域研究的一個(gè)已知障礙。

結(jié)果是，他們已經(jīng)能夠利用通過(guò)觀察分子獲得的知識(shí)來(lái)構(gòu)建一個(gè)工具箱，用于檢測(cè)GLP1R蛋白。他們聲稱(chēng)，這套技術(shù)經(jīng)過(guò)了全面測(cè)試，涵蓋了任務(wù)的所有方面。

GLP1R工具箱將幫助科學(xué)家更好地了解這種受體，并有可能將其用于改善糖尿病和肥胖癥的治療。用Hodson的話說(shuō)，“我們相信這一突破將使我們對(duì)GLP1R的分布和功能有更深入的了解。雖然這不會(huì)立即改變對(duì)患者的治療，但它可能會(huì)影響我們未來(lái)設(shè)計(jì)藥物的方式。”

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的重要性還在于，它將化學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家聚集在一起，設(shè)計(jì)新的方法，以實(shí)現(xiàn)一個(gè)迄今為止無(wú)法實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。這使得研究人員能夠在干細(xì)胞和活的動(dòng)物細(xì)胞中看到受體。根據(jù)共同研究者約翰內(nèi)斯·布洛伊哈根的說(shuō)法，結(jié)果是“我們首次提供了B類(lèi)GPCR的超分辨率特征?！敝匾氖?，我們的研究結(jié)果表明，某種程度的復(fù)雜性是以前的研究方法所無(wú)法理解的。”

專(zhuān)家們很快就認(rèn)識(shí)到這項(xiàng)工作的重要性和意義。英國(guó)糖尿病研究主任伊麗莎白·羅伯遜說(shuō):“2型糖尿病的影響是嚴(yán)重和廣泛的，所以找到更有效的治療方法來(lái)幫助人們控制病情，降低潛在的毀滅性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是絕對(duì)重要的。她將研究歸類(lèi)為創(chuàng)新，并幫助他們了解2型糖尿病是如何發(fā)生的“前所未有的細(xì)節(jié)”。

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