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        解剖蛋白激酶脊柱以及如何打破它

        磷酸基團(tuán)向絲氨酸,蘇氨酸和酪氨酸殘基的翻譯后添加是調(diào)節(jié)真核生物中蛋白質(zhì)活性的基本策略。真核蛋白激酶 - 催化這些修飾的酶 - 對細(xì)胞功能至關(guān)重要,并且異常激酶活性與許多疾病相關(guān),包括癌癥,炎癥,感染,糖尿病,高血壓和神經(jīng)變性。

        解剖蛋白激酶脊柱以及如何打破它

        因此,真核蛋白激酶是治療干預(yù)的重要靶標(biāo),現(xiàn)在占所有藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)努力的四分之一,并且僅次于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)作為藥物靶標(biāo)。自2001年以來,已有超過三十種激酶抑制劑獲得FDA批準(zhǔn),當(dāng)時,bcr-abl激酶抑制劑伊馬替尼(Gleevec)被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。合理的藥物設(shè)計在激酶抑制劑的開發(fā)中發(fā)揮了重要作用,分子被設(shè)計用于靶向特定的激酶構(gòu)象。因此,了解調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是這些努力的關(guān)鍵。

        對于PLOS Biology XV Collection,我選擇突出Susan Taylor實驗室的一篇文章(Meharena等,2013),該文章定義了一組分子間相互作用,區(qū)分了真核蛋白激酶的無活性和活性構(gòu)象狀態(tài)。這種分類是復(fù)雜的,因為與許多酶不同,真核激酶不具有單個離散的活性和非活性構(gòu)象,而是動態(tài)的,具有填充兩種功能狀態(tài)的多種構(gòu)象。

        真核蛋白激酶的催化核心由保守的N-和C-葉組成,活性位點位于這兩個葉的界面處。以前的研究已經(jīng)確定了催化核心中的三個疏水特征:C-葉中的αF-螺旋和一級序列中的兩個非連續(xù)殘基簇,它們在三維結(jié)構(gòu)中聚結(jié)形成兩個疏水“刺”,跨越N-和C-葉。催化(C)脊柱包括結(jié)合ATP的腺嘌呤環(huán),其橋接N-和C-葉中的疏水殘基。Regulatory(R)脊柱,通常由C-葉中的兩個芳香族殘基(RS1和RS2)和N-葉中的兩個脂肪族殘基(RS3和RS4)組成,平行于C-脊柱,在處于活躍狀態(tài)的連續(xù)疏水補(bǔ)片,

        Meharena及其同事檢測了約13,000種激酶序列中的R-脊柱殘基,并通過對代表性激酶cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)的突變分析測試了這些殘基的性質(zhì)假設(shè)。他們觀察到C-葉中的殘基RS1和RS2對突變非常敏感,這與N-葉中殘基RS3和RS4的相對穩(wěn)健性相反。這導(dǎo)致鑒定出圍繞RS3和RS4的一組三個高度保守的殘基。這些支持N-葉中R-脊柱的殘基被稱為殼殘基Sh1,Sh2和Sh3。另外的突變分析提供了對R-脊柱完整性對催化必不可少的假設(shè)的實驗驗證。此外,

        知道活性狀態(tài)需要組裝的R-脊柱,該小組檢查了真核蛋白激酶的可用結(jié)構(gòu),并鑒定了其中拆解R-脊柱的172種結(jié)構(gòu)。他們能夠?qū)脊柱被破壞的四種特定方式進(jìn)行分類。這些中的兩個與先前表征的與活化環(huán)中DFG基序的定位相關(guān)的無活性構(gòu)象相關(guān)。一種構(gòu)象涉及DFG-out取向,另一種是由αC-螺旋的運動引起的DFG-in取向。這兩種不活躍的構(gòu)象已經(jīng)成功地用于藥物開發(fā)。

        對其他非活性構(gòu)象的描述為藥物設(shè)計的新策略提供了機(jī)會,并為解釋和最終調(diào)節(jié)由與人類疾病相關(guān)的蛋白激酶突變引起的分子缺陷提供了更廣泛的基礎(chǔ)。

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