除了偶爾伴隨跑步的灼痛外，大多數(shù)人都不會太注意在我們胸前喘氣的雙葉風琴。

但肺部是工程奇跡的壯舉：超過40種類型的細胞嵌入精致但柔軟的基質中，它們在網(wǎng)球場大小的區(qū)域內不斷將氧氣泵入血液。它們精致的樹狀結構優(yōu)化了氣體交換效率;不幸的是，它也使工程健康的替代肺部成為一項幾乎不可能完成的任務。

科學家不是從零開始建立肺部，而是采取“替換和更新方法”：他們采取患病肺部，沖洗其病態(tài)，發(fā)炎的細胞，并用健康的細胞重新培養(yǎng)空基質。

這是一個復雜的過程 - 然而，在這個過程中，精致的血管分支經(jīng)常被完全摧毀。沒有血液將營養(yǎng)物和分子輸送到新接種的細胞，移植物就會失敗。

如果，哥倫比亞大學的Gordana Vunjak-Novakovic博士認為，不是從供體肺中移除所有細胞，我們只是輕輕地清除氣道中的病變細胞而不接觸血液循環(huán)?

本周，Vunjak-Novakovic的團隊發(fā)布了一種生物工程肺部的“全新方法”：制造血管完整的支架。

當研究人員將肺部氣道排列的治療性人體細胞添加回大鼠肺支架時，外來細胞 - 在這種情況下，上皮細胞 - 歸巢于正確的位置，附著并繁殖。

研究作者N. Valerio Dorrello博士說，由于肺功能衰竭通常源于患病的上皮細胞，因此這種新方法可以讓我們通過僅治療受損細胞來再生肺部。

同時參與該項目的Matthew Bacchetta博士認為該方??法是一種“變革性”方式，可以獲得準備移植的肺部。因為肺部在修復自己方面非常糟糕，在嚴重的情況下，唯一真正的選擇是移植。

這是一個很難賣的 -十年后只有20%的患者仍然活著，手術費用昂貴，對供肺的需求遠遠超過供應。

這些新的“血管化”肺使我們更接近倒數(shù)第二個目標：移植由患者自身細胞制成的肺，從尸體或甚至靈長類動物或豬接種到供體支架上。

患者的細胞使支架完全免疫改造，降低免疫排斥的風險 - 這是移植失敗的主要原因。

“作為肺移植外科醫(yī)生，我對我們技術的巨大潛力感到非常興奮，”他說。

第一次呼吸

即使在雄心勃勃的再生醫(yī)學領域，工程功能性肺也不過是一種潮流。

肺是一個真正的叢林：在微觀層面，樹狀氣道含有肺泡，微小的氣泡狀結構，肺部與我們的血液交換氣體。動脈和靜脈都像兩組網(wǎng)袋一樣包裹著肺泡。

至少有六個細胞的居民串聯(lián)工作以保持肺泡球體膨脹，保護器官免受感染，并強制其多個分支的結構。

耶魯大學的生物醫(yī)學工程師Laura Niklason博士解釋說，這種三維復雜性是我們排除從頭開始增長肺部的可能性的原因。

早在2010年，Niklason就有了一個絕妙的主意：她不是依靠模仿器官復雜結構的合成模板 - 一個“非常高的順序”，她說 -科學家可以使用自然界自己的模板，即肺的矩陣，作為跳躍點。

尼克拉森的方法類似于拆除房屋的裸骨 - 承重梁，支柱和螺栓 - 并將其余部分改造成新主人的口味。

作為一個概念驗證，Niklason的團隊使用了一種洗滌劑，可以清除大鼠肺部的細胞和血管。然后，他們將肺基質支架浸泡在“生物反應器”內，模仿胎兒生長的狀況。

當團隊用一團細胞重新接種支架時，肺部會在四天內將血管，肺泡和微小氣道重新放入正確類型的細胞。

在功能性的最終測試中，Niklason的團隊將再生的肺移植回活老鼠體內。幾秒鐘后，肺部充氣，在攝入氧氣和血液供應時變成鮮紅色。

這只是團隊在當時寫的第一步。肺部僅在供體體內存活了兩個小時，隨后的分析顯示氣道內的出血和血凝塊以及再生的毛細血管。

一個潛在的原因是：血管可能沒有與肺泡形成適當?shù)倪B接。雖然仍然允許氣體交換，但最終導致血液滲漏到肺部。

呼吸新鮮空氣

如果新生的血管形成錯誤的交界處，為什么不保留原件呢?

這正是Vunjak-Novakovic團隊在Science Advances發(fā)表的新研究中所處理的問題。

該團隊采用Niklason的技術，將一根導管插入新收獲的大鼠肺部的氣道，并通過溫和的清潔劑泵送，該清潔劑僅去除肺部的上皮細胞 - 內層襯里。

相反，血管用類似于佳得樂的電解質溶液洗滌。

這組作者說，通過這一小改變，我們去除了超過70%的上皮細胞 - 這些細胞通常是肺部疾病的根源 - 但維持了血管系統(tǒng)。

就像制圖師繪制新土地一樣，該團隊接下來探查了船只的完整性。注射在紫外線下發(fā)光的微小珠子進入肺部的主動脈，他們注意到珠子充滿了扭曲的毛細血管，在較大的血管內發(fā)出明亮的光芒。

相比之下，氣道或肺泡內沒有明顯的發(fā)光珠子跡象，表明血管完整無泄漏!

隨著手中的支架，該團隊接下來用人肺上皮細胞腌制該結構。作為獎勵，他們還使用來自誘導多能干細胞(iPSC)的肺細胞。iPSC由患者自身的細胞 - 通常是皮膚細胞 - 制成，并且可以被誘導成幾乎任何其他具有正確信號混合的細胞類型。

因為iPSCs保留了人的免疫譜，所以用這些細胞接種的支架被拒絕的可能性要低得多。

在短短24小時內，研究小組檢測到肺支架內新種細胞的跡象。在顯微鏡下，新來者附著在正確的位置，穩(wěn)定并開始快速分裂以重新填充缺失的細胞。

肺移植物的呼吸功率也有所增加 - 它們可以更充分地恢復，大約占洗滌劑處理過程中丟失量的50%。

呼吸消失?

該研究在最終測試中停止：將工程肺移植回受體。與老一代支架一樣，新生的肺部也會在重新引入活的呼吸動物時發(fā)展致命的血栓或出血。

更重要的是，該團隊在制劑中僅使用溫和的清潔劑來保持肺部的完整性。結果是部分清除，一些大鼠自身的上皮細胞仍然完好無損。

作者解釋說，這些受傷的落后者可能會為新的健康細胞提供重要信息，因此這可能是一個意想不到的好處。無論他們是朋友還是敵人，都必須在未來的研究中進行測試。

該技術在用于人類之前需要做更多的工作，但Vunjak-Novakovic及其同事已經(jīng)對潛在的新治療方案感到興奮。

作者寫道，這項研究提供了概念驗證證據(jù)，表明我們的方法是有效的。我們第一次證明，可以在不接觸血管的情況下清洗患病的肺上皮細胞。

讓團隊興奮的是：雖然在這項研究中使用了新鮮收獲的大鼠肺，理論上該方法可以在不移除肺的情況下使用。

這是“變革性的”：肺部上皮細胞受損的患者可以用去污劑沖洗以去除病態(tài)細胞。然后，醫(yī)生可以收獲他們的皮膚細胞并將其轉化為健康的肺細胞以重新植入肺部。

“每天，我都會看到患有嚴重肺病的重癥監(jiān)護兒童依賴機械通氣支持，”Dorrello說。他說，我們可能正在為這些患者提供一種全新的治療方案，并使他們的肺部再生。