每個(gè)腫瘤都是來(lái)自它的組織的扭曲反射，鑲嵌著突變和異常表達(dá)的蛋白質(zhì)。免疫系統(tǒng)具有識(shí)別這些異常的能力，研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直尋求設(shè)計(jì)治療性疫苗，以刺激強(qiáng)大反擊的方式突出這些腫瘤特異性特征。不幸的是，幾十年的工作幾乎沒(méi)有取得任何臨床進(jìn)展，迄今為止只有一種這樣的疫苗在美國(guó)被批準(zhǔn)：Dendreon Pharmaceuticals的Provenge，最終證明是商業(yè)上的失敗。

因此，令人驚訝的是，這個(gè)領(lǐng)域的許多研究人員都有著明顯的陽(yáng)光。“現(xiàn)在疫苗治療有很大的希望，”Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家David E. Avigan博士說(shuō)。“我個(gè)人對(duì)這項(xiàng)工作的進(jìn)展情況非常樂(lè)觀。”其中一些信心來(lái)自于其他免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展，例如嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞和各種檢查點(diǎn)抑制劑藥物。但其中大部分內(nèi)容也來(lái)自過(guò)去幾十年的癌癥疫苗研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這些研究揭示了與制定廣泛適用的編組靶向抗腫瘤反應(yīng)策略相關(guān)的復(fù)雜性。

瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院的腫瘤學(xué)家Lana Kandalaft博士說(shuō)：“以前，人們只接種過(guò)一種或兩種抗原 - 一種”一刀切“的方法。“例如，在卵巢癌中，每個(gè)腫瘤大約有60個(gè)'私人突變'，這些突變是特定于特定腫瘤和患者的。”因此，今天的許多癌癥疫苗策略都是根據(jù)每個(gè)患者的特定突變特征量身定制的。瘤。這些早期的努力開(kāi)始在臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)烈的希望，盡管在如何設(shè)計(jì)，配制和劑量這些疫苗以獲得最大臨床益處方面仍有很多需要學(xué)習(xí)。

組裝陣容

許多疫苗程序集中在鑒定僅在基因組突變后發(fā)生的新抗原 - 蛋白質(zhì)，因此由腫瘤細(xì)胞獨(dú)特地表達(dá)。“理論認(rèn)為，新抗原可能具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)的傾向，因?yàn)檫@些目標(biāo)不是真正的'自身'蛋白質(zhì)，因?yàn)榭赡艽嬖谀褪芤驗(yàn)閇允許我們]避免自身免疫的機(jī)制，”阿維甘說(shuō)。 。由于快速下降的成本和DNA測(cè)序質(zhì)量的飆升，許多實(shí)驗(yàn)室正在通過(guò)腫瘤基因組來(lái)尋找這些異常蛋白質(zhì)。

然而，并非所有這些蛋白質(zhì)都具有免疫原性，并且需要復(fù)雜的算法來(lái)預(yù)測(cè)哪些新抗原最有可能被宿主免疫細(xì)胞識(shí)別并以驅(qū)動(dòng)強(qiáng)烈反應(yīng)的方式呈遞。“我們已經(jīng)對(duì)超過(guò)一百萬(wàn)種蛋白質(zhì)進(jìn)行了表征，因此我們的算法使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了很好的訓(xùn)練，”Neon Therapeutics研發(fā)總裁Richard Gaynor博士解釋道。“我們已經(jīng)看到，我們可以在至少60%的選定疫苗肽中廣泛誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，并且所有患者都會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。”

霓虹燈的旗艦個(gè)性化疫苗項(xiàng)目NEO-PV-01建立在聯(lián)合創(chuàng)始人Catherine J. Wu醫(yī)學(xué)博士及其同事Dana-Farber癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士Patrick A. Ott的研究基礎(chǔ)之上。在2017年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，2吳，奧特及其同事在手術(shù)后幾個(gè)月內(nèi)向6名黑色素瘤患者施用了個(gè)體化的腫瘤特異性新抗原肽混合物。中位隨訪25個(gè)月后，六人中有四人無(wú)疾病。其余兩名患者復(fù)發(fā)。在這兩者中的每一種中，通過(guò)同時(shí)施用檢查點(diǎn)抑制劑消除了復(fù)發(fā)性疾病。

疫苗制劑相對(duì)簡(jiǎn)單 - 多達(dá)20種肽的混合物，每種肽跨越15-30個(gè)氨基酸，與佐劑組合。這使得容易從給定抗原制備不同的肽表位以鑒定最佳選擇。霓虹燈目前正在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，最近它提供了55項(xiàng)黑色素瘤，肺癌或膀胱癌患者的一期研究的初步數(shù)據(jù)3。4 “我們發(fā)現(xiàn)它是安全的，你可以得到廣泛的免疫反應(yīng)，”Gaynor斷言。

德國(guó)免疫治療公司BioNTech正采取略微不同的方法，提供RNA分子形式的新抗原組合，將其直接注射到患者的淋巴結(jié)中。在從2017年的試驗(yàn)性研究，5這種方法引起在13名黑素瘤患者對(duì)所選擇的新抗原的免疫應(yīng)答誰(shuí)接受疫苗，與殘留在緩解治療后8。“在一些患者中，我們有5-7%的外周T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原，”該公司聯(lián)合創(chuàng)始人醫(yī)學(xué)博士Ugur Sahin回憶道。BioNTech正在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，以進(jìn)一步測(cè)試這種方法，包括公司與Genentech合作的大規(guī)模一期研究。6 “這項(xiàng)試驗(yàn)，”沙辛指出，“旨在招募500多名有多種適應(yīng)癥的患者。”

更大的圖景

幾十種新抗原可以為腫瘤細(xì)胞提供有效的“通緝海報(bào)”，但手工挑選的表位仍然可能無(wú)法提供最佳的免疫原性。此外，腫瘤因其異質(zhì)性及其進(jìn)化和脫落使其易受治療的分子標(biāo)記的能力而臭名昭著。

因此，一些研究人員正在對(duì)沖他們的賭注并使用完整的腫瘤衍生制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)更深遠(yuǎn)的免疫反應(yīng)。“通過(guò)這種方式，我們可以為患者接種這種腫瘤所能提供的所有物質(zhì)，”Kandalaft說(shuō)。她的團(tuán)隊(duì)一直在打破手術(shù)期間從患者身上采集的腫瘤組織，并將得到的裂解物與從患者身上采集的樹(shù)突細(xì)胞(DC)一起孵育。DC負(fù)責(zé)將外來(lái)抗原呈遞給T細(xì)胞。因此，在癌癥抗原湯中沐浴DC可能會(huì)對(duì)腫瘤中廣泛的靶分子產(chǎn)生深遠(yuǎn)的反應(yīng)。

在去年春天發(fā)表的第一階段研究中，7位 Kandalaft及其同事使用這種方法為25名卵巢癌患者接種疫苗，其中15名患者表現(xiàn)出臨床反應(yīng)。“那些有免疫反應(yīng)的患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期也有所增加，”她報(bào)告說(shuō)。

Avigan及其同事也選擇了一種完整的腫瘤靶向治療方法，但采用扭曲執(zhí)行的方法，患者來(lái)源的DC直接與腫瘤細(xì)胞融合，產(chǎn)生免疫活性的“雜交瘤”。

“這種基于DC的系統(tǒng)非常重要，因?yàn)樗峁┝岁P(guān)鍵的免疫共刺激，”Avigan堅(jiān)持認(rèn)為。與合作者Jacalyn Rosenblatt，醫(yī)學(xué)博士，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授一樣，Avigan已經(jīng)在各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中測(cè)試了這種方法，在老年急性髓性白血病患者中獲得了特別顯著的結(jié)果。8

“超過(guò)70%的患者保持緩解，這與非常深刻和持久的免疫反應(yīng)相關(guān)，”他說(shuō)，并指出這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了他的團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)老年人群的期望。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)更大規(guī)模的試驗(yàn)，其中9個(gè)涉及全國(guó)17個(gè)癌癥中心。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授兼主任Ronald Levy認(rèn)為，采用設(shè)計(jì)良好的“現(xiàn)成”方法也可以完成工作。10，而不是具有單個(gè)腫瘤抗原免疫，利維給出腫瘤中一兩沖。第一個(gè)命中來(lái)自一種名為CpG的分子，它可以刺激腫瘤的局部免疫力，但也會(huì)迫使癌細(xì)胞表達(dá)一種名為OX40的蛋白質(zhì)。第二個(gè)命中來(lái)自針對(duì)OX40的抗體藥物。

這種方法選擇性地殺死受影響的細(xì)胞，并對(duì)垂死的腫瘤細(xì)胞釋放的抗原產(chǎn)生深遠(yuǎn)的免疫反應(yīng); 它對(duì)小鼠的各種腫瘤起作用; 它有效地消除了源自原發(fā)性腫瘤并在體內(nèi)其他地方遷移的生長(zhǎng)。

“我們引發(fā)的免疫反應(yīng)對(duì)于我們注射的腫瘤中的抗原是非常特異的，”Levy說(shuō)，他現(xiàn)在正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，以測(cè)試淋巴瘤患者的這種策略。11

只有一開(kāi)始

盡管在這一領(lǐng)域取得了令人鼓舞的進(jìn)展，Levy建議謹(jǐn)慎行事：“我們?nèi)匀粵](méi)有看到臨床上重要的癌癥疫苗結(jié)果。我認(rèn)為我們會(huì)，但它還沒(méi)有發(fā)生。“現(xiàn)在正在開(kāi)展幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以澄清這些策略中是否能夠始終如一地產(chǎn)生可衡量的益處，以及在多大程度上。與此同時(shí)，仍有許多問(wèn)題。

不確定何時(shí)應(yīng)該給予疫苗。Kandalaft和其他人認(rèn)為，最好的策略是在初始治療后不久采取行動(dòng) - 在癌癥發(fā)作時(shí)將其踢死。“我們應(yīng)該為那些處于緩解期并且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高的患者接種疫苗，”她堅(jiān)持說(shuō)。相比之下，晚期疾病使腫瘤更具有主場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，使他們能夠在更高免疫抑制的環(huán)境中生存。然而，這些腫瘤中的一些可能仍然易感，Neon和BioNTech現(xiàn)在正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性疾病的試驗(yàn)。“我們觀察到，我們有一些晚期患者在三個(gè)月后快速反應(yīng)，腫瘤縮小，”沙欣說(shuō)。

與晚期疾病相關(guān)的免疫抑制可能需要與其他免疫治療劑組合以實(shí)現(xiàn)持久效果，盡管這種配對(duì)似乎也可能在早期疾病環(huán)境中證明是重要的。實(shí)際上，現(xiàn)在正在進(jìn)行的許多疫苗試驗(yàn)都需要這種組合方案。

Levy指出，在將各種免疫療法結(jié)合在一起的熱情中，研究人員應(yīng)該注意不要忽視具有更多間接免疫效應(yīng)的其他有希望的癌癥類藥物。例如，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用稱為ibrutinib的激酶抑制劑進(jìn)行組合治療，已知調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的活性，可以增強(qiáng)其組疫苗接種策略的效力。“這在臨床前模型中非常有前途，”Levy說(shuō)。“我們會(huì)看到它如何在患者身上發(fā)揮作用。”

最后，尚不確定治療性疫苗是否可能有助于破解免疫性“冷”腫瘤，這些腫瘤已被證明對(duì)其他形式的免疫治療不妥協(xié)。有跡象表明情況可能如此，包括最近一項(xiàng)針對(duì)個(gè)體化疫苗的試驗(yàn)，這種疫苗似乎引起了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的免疫反應(yīng)，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是其中最難的目標(biāo)之一。12

“如果疫苗真的可以將'冷'腫瘤變成'熱'腫瘤，我們將為那些真正沒(méi)有選擇的患者打開(kāi)這個(gè)領(lǐng)域，”Kandalaft預(yù)測(cè)道。“我希望看到這種情況發(fā)生。”