在細胞表面，錨定在細胞膜上，多種蛋白質(zhì)發(fā)揮功能，這對細胞至關(guān)重要。這些蛋白質(zhì)，統(tǒng)稱為表面組，是細胞與外界的天線，發(fā)送和接收信號，使其能夠與其他細胞通信。它們還可用作分子的守門員，將材料輸入和輸出細胞，并使細胞能夠附著在其他細胞或結(jié)構(gòu)上。

在醫(yī)療領(lǐng)域具有在surfaceome了濃厚的興趣，并用它來治療疾病。大約三分之二的已知藥物通過精確插入特定的表面蛋白并觸發(fā)細胞信號級聯(lián)來實現(xiàn)其效果。

改革范式

然而，盡管聽起來實際和簡單，但目前的“一種藥物 - 一種目標(biāo)”方法具有嚴(yán)重的缺點：可以在許多不同的細胞類型上發(fā)現(xiàn)給定的目標(biāo)表面蛋白質(zhì)。因此，許多藥物不僅攻擊靶細胞類型，而且攻擊其他細胞類型。這是許多藥物具有不良副作用的一個原因。

為了尋找替代方案，位于ETH分子系統(tǒng)生物學(xué)研究所和健康科學(xué)與技術(shù)系(D-HEST)的Bernd Wollscheid教授的研究小組正在研究細胞表面蛋白質(zhì)的分布和組織。他們的目標(biāo)是采取新的方法，希望找到更合適的藥物干預(yù)目標(biāo)。

迄今為止，人類細胞中表面組織的多樣性尚未得到研究。在解決這一問題的最初步驟中，Wollscheid集團的成員博士生Damaris Bausch-Fluck和生物信息學(xué)家Ulrich Goldmann共同創(chuàng)建了這些分子的計算機模擬庫存。他們的研究最近發(fā)表在PNAS期刊上。

研究人員在他們的工作中利用了機器學(xué)習(xí)的好處：首先，他們教會計算機通過喂食先前實驗中收集的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)來編譯表面蛋白質(zhì)的特性和特征。計算機將細胞表面特異性特征的存在轉(zhuǎn)化為分?jǐn)?shù)，然后計算人類中發(fā)現(xiàn)的大約20,000個蛋白質(zhì)的表面組分。最后他預(yù)測了蛋白質(zhì)可能出現(xiàn)在細胞表面的得分。

預(yù)測很大程度上是正確的

最后，計算機生成的庫存包含大約2,900種不同的蛋白質(zhì)。換句話說，在人類細胞中的所有蛋白質(zhì)中，七分之一可能出現(xiàn)在細胞表面上。新開發(fā)的算法在預(yù)測中實現(xiàn)了高度準(zhǔn)確性：隨后的實驗回顧顯示，超過93%的病例計算機是正確的。

此外，研究人員還能夠證明表面蛋白的數(shù)量因細胞類型而異。利用細胞系上可公開獲取的數(shù)據(jù)，他們能夠證明免疫細胞只有大約500種不同的表面蛋白，而肺和腦細胞則超過1,000種。但表面蛋白質(zhì)種類最多的細胞是原代干細胞，約有1,800種不同的細胞。“細胞系的表面蛋白質(zhì)組比剛從體組織中去除的細胞更復(fù)雜，因為細胞系相互作用的相互作用不那么多樣化，”Wollscheid說。ETH 研究人員將他們的研究結(jié)果存儲在公共數(shù)據(jù)庫中。

組織和分配是關(guān)鍵

然而，鑒定表面組蛋白中蛋白質(zhì)的發(fā)生率和多樣性并不會自動產(chǎn)生新藥。“表面蛋白質(zhì)不是均勻分布的，而是在功能單元中被分類為'島'。這些單位具有不同的蛋白質(zhì)組合，因而具有不同的功能，”Damaris Bausch-Fluck說道，他不僅是上述研究的主要作者。 ，還有“化學(xué)生物學(xué)當(dāng)前觀點”雜志的評論文章。在后者中，她和她的同事提出了關(guān)于如何在納米尺度上組織表面組以及“蛋白質(zhì)島”如何影響細胞功能和信號傳導(dǎo)的不同選擇。

以下類比可能有助于解釋表面蛋白質(zhì)的排列方式及其功能：如果蛋白質(zhì)與人類一樣大，那么細胞的表面積將是紐約市中央公園面積的三倍。公園中的棒球場將是這些功能島嶼中的一個，蛋白質(zhì) - 球員 - 將自己分組用于特定功能 - 在這種情況下是棒球比賽。如果球員離場，他們就失去了以這種方式運作的能力。

隨后的更改會更改功能

此外，每種細胞類型都會產(chǎn)生不同濃度的表面蛋白。一旦它們制成，表面蛋白質(zhì)可以被改變，例如用糖分子或磷酸鹽“裝飾”。結(jié)果，它們具有其他功能，如果沒有這種分子“裝飾”，它們將無法執(zhí)行。這就是為什么Wollscheid不談?wù)摰鞍踪|(zhì)，而是談?wù)摰鞍踪|(zhì)形成。底層結(jié)構(gòu)可能總是相同的，但隨后對原始蛋白質(zhì)的改變產(chǎn)生具有各種功能的多種不同形式。

群島作為治療目標(biāo)

Wollscheid說：“在開發(fā)新藥時，了解具有多種蛋白質(zhì)的功能單位并將其作為潛在目標(biāo)牢記在心是至關(guān)重要的。” 例如，可以設(shè)計抗體藥物而不是僅尋找一種特定蛋白質(zhì)，以同時與幾種不同的靶標(biāo)對接，以中和功能島。由于島嶼是更加特定于給定的細胞類型，如癌癥的細胞，可以想到，這種方法意味著疾病可以更有針對性的方式，用較少的副作用來治療。

Wollscheid解釋說：“目前我們正在努力探索各種細胞類型表面上留下的許多空白區(qū)域- 幾乎就像是為不知名的大陸出發(fā)的老先驅(qū)。”