新聞事件今天Sarepta公布了其2E亞型肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(LGMD2E)基因療法MYO-101的第一批三位患者的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)。輸入5x1013vg/kg的MYO-101后60天三位患者該基因表達(dá)蛋白 beta sarcoglycan在42-63%的肌纖維中表達(dá)、平均為51%，而20%即認(rèn)為臨床有意義。用蛋白免疫印跡測(cè)量該蛋白水平為正常值的36%，一個(gè)肌肉損傷標(biāo)記肌酸激酶的水平則下降了90%。據(jù)估計(jì)詳細(xì)結(jié)果將在四月舉行的MDA 會(huì)議上公布。受此消息影響今天SRPT上揚(yáng)8%。

藥源解析

LGMD和DMD類似都是單基因肌肉損傷疾病，與DMD不同的是男孩女孩都可能得LGMD、而DMD只有男孩會(huì)有癥狀。估計(jì)現(xiàn)在全球有20-30萬LGMD患者，共有5個(gè)亞型。LGMD2E是比較嚴(yán)重的一種，除了肌肉、心血管和呼吸系統(tǒng)也受到影響，患者平均壽命為30歲左右。這個(gè)數(shù)據(jù)是一個(gè)一二期臨床的一個(gè)人群，整個(gè)試驗(yàn)共有9位4-15歲患者。今天這個(gè)結(jié)果雖然令人興奮，但現(xiàn)在只是短期數(shù)據(jù)，而基因療法的持久性是一個(gè)關(guān)鍵不確定性。這個(gè)蛋白表達(dá)是否能夠轉(zhuǎn)化為功能改善也還有待研究。另外兩位患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升，但是可逆的。對(duì)于只需一針的基因療法來說這個(gè)副作用可能不足為懼。

這個(gè)產(chǎn)品是SRPT去年從Myonexus以6000萬收購(gòu)而來，這個(gè)小公司還有其它幾個(gè)亞型LGMD的基因療法。今天的數(shù)據(jù)公布前一個(gè)小時(shí)SRPT也宣布將以1.65億收購(gòu)Myonexus，而這個(gè)公司2017年成立時(shí)只有250萬的啟動(dòng)基金。這個(gè)公司的技術(shù)平臺(tái)來自俄亥俄的一個(gè)兒童醫(yī)院，發(fā)明人Louise Rodino-Klapac也是SRPT去年引起轟動(dòng)的DMD基因療法發(fā)明人之一，這兩個(gè)療法所用的病毒載體(AAVrh74)和啟動(dòng)子(MHCK7)都一樣。使用這個(gè)系統(tǒng)的DMD基因療法去年令三位6歲以下DMD兒童患者肌營(yíng)養(yǎng)蛋白水平達(dá)到正常水平的38%(用另一種定量方法測(cè)為正常值的53%)，這遠(yuǎn)超投資者預(yù)期的5-10%正常值水平、更是比SRPT上市的反譯核酸藥物Exondys 51的不到1%蛋白水平高很多。這個(gè)DMD藥物令血液肌酸酐激酶水平比用藥前下降87%。

SRPT最早的技術(shù)平臺(tái)是反譯核酸，主打產(chǎn)品Exondys 51雖然只產(chǎn)生正常水平0.3%左右的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白，但在患者家屬聲淚俱下和當(dāng)時(shí)FDA新藥部主任Woodcock的鐵腕支持下成功上市，令SRPT獲得了進(jìn)入基因療法的寶貴資本和時(shí)間。當(dāng)時(shí)Woodcock支持的一個(gè)理由是如果不批準(zhǔn)，Sarepta可能會(huì)破產(chǎn)，DMD新藥會(huì)更加遙遙無期?，F(xiàn)在SRPT市值已經(jīng)達(dá)到100億美元，AAVrh74.MHCK7系統(tǒng)看來對(duì)肌肉疾病治療非常有效，SRPT有望成為這個(gè)市場(chǎng)的霸主，Woodcock當(dāng)時(shí)頗有爭(zhēng)議的決策現(xiàn)在看有點(diǎn)高瞻遠(yuǎn)矚的味道。而昨天提到的KPTI則沒有這樣運(yùn)氣、或者沒有這樣高水平的執(zhí)行，主打產(chǎn)品上市被推遲、生存都成為問題。新藥賽場(chǎng)不只是技術(shù)一個(gè)人在戰(zhàn)斗。

基因療法現(xiàn)在快速成熟，很多大公司已經(jīng)開始涉足這個(gè)新技術(shù)。諾華、羅氏先后以87、48億收購(gòu)了Avexis和Spark，其它大藥廠也以合作形式進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域?；虔煼ㄔ谧罡唇鉀Q蛋白的生產(chǎn)問題、可以把不存在的正常蛋白在細(xì)胞中合成，這與傳統(tǒng)藥物只改變已有蛋白活性(主要是降低活性)的技術(shù)有本質(zhì)區(qū)分。雖然酶替代療法可以達(dá)到類似效果，但很多疾病酶替代療法不適用、使用也不方便。基因療法雖然也有一些不確定性，但這個(gè)技術(shù)帶來的希望已經(jīng)觸手可及?；虔煼钍鞯暮⒆涌匆娦强蘸筒屎?，令注定要癱瘓的SMA患者可以做俯臥撐，Exondys 51聽證會(huì)上患者母親“approve this drug so he can hug me”的絕望請(qǐng)求也有望被基因療法真正實(shí)現(xiàn)。科學(xué)技術(shù)不愧是第一生產(chǎn)力。