由丹麥iPSYCH倡議和Broad研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國(guó)際研究工作確定了自閉癥譜系障礙(ASD)的首個(gè)常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析涉及超過(guò)18,000名ASD患者和近30,000名對(duì)照，也確定了不同類(lèi)型自閉癥之間的遺傳變異。研究人員表示，他們的研究結(jié)果可能最終導(dǎo)致新的診斷和治療方法。

“由于我們開(kāi)發(fā)了一種新的高度靈敏的方法，我們可以首次在各種診斷亞組之間建立遺傳差異，”奧胡斯大學(xué)的安德斯·博格魯姆說(shuō)，他是iPSYCH的研究主管，并且是該組織的聯(lián)合主任。研究，在Nature Genetics報(bào)道。“這表明未來(lái)更大規(guī)模的研究將能夠確定分離診斷組的基因，并為患有自閉癥的個(gè)體提供更準(zhǔn)確的診斷和建議。我們也希望我們識(shí)別的基因可以為開(kāi)發(fā)實(shí)際治療或預(yù)防病癥提供機(jī)會(huì)，這是我們目前無(wú)法提供的。“

合作研究人員，包括精神病基因組學(xué)聯(lián)盟的國(guó)際組織，在題為“ 鑒別自閉癥譜系障礙的常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異 ”的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。”

作者解釋說(shuō)，ASD是一組“高遺傳性和異質(zhì)性”神經(jīng)發(fā)育障礙的總稱，其特點(diǎn)是社交和溝通能力受損，以及重復(fù)和限制性行為。這種疾病在1%以上的兒童中被診斷出來(lái)，并且可能具有嚴(yán)重的智力殘疾(ID)，或高于平均水平的智商(IQ)和高學(xué)術(shù)功能。

雖然許多常見(jiàn)遺傳變異體的集體效應(yīng)被認(rèn)為是ASD易感性的基礎(chǔ)，但“迄今為止，沒(méi)有任何個(gè)體變異體與ASD強(qiáng)烈相關(guān)”，作者指出。先前報(bào)道的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)涉及7,387例，提供了證據(jù)表明常見(jiàn)變異對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)有影響，但未能最終確定單一變異。研究人員表示，“這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了常見(jiàn)變異，如精神分裂癥等其他復(fù)雜疾病，其影響較小，需要大量擴(kuò)大樣本量。”

“眾所周知，非常罕見(jiàn)的遺傳變異對(duì)自閉癥有很高的風(fēng)險(xiǎn)，但它們并沒(méi)有解釋很多病例，”奧胡斯大學(xué)副教授，iPSYCH項(xiàng)目成員，以及第一作者雅各布格羅夫博士評(píng)論道。Nature Genetics上發(fā)表的論文。“然而，根據(jù)我們的估計(jì)，當(dāng)有足夠的一起行動(dòng)時(shí)，有一些常見(jiàn)的變體。”

對(duì)于他們報(bào)告的研究，該團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向丹麥國(guó)家iPSYCH項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，該項(xiàng)目成立于2012年，旨在研究五種最嚴(yán)重的心理和精神疾病，精神分裂癥，雙相情感障礙，ASD，注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和抑郁癥。該倡議正在評(píng)估丹麥80,000多名患有和不患有精神障礙的人的遺傳和其他風(fēng)險(xiǎn)因素。

“當(dāng)我們研究自閉癥時(shí)，遺傳因子高達(dá)百分之八十，因此基因總體上會(huì)產(chǎn)生很大的影響，”來(lái)自芬蘭Broad研究所和分子醫(yī)學(xué)研究所的Mark Daly博士說(shuō)。這項(xiàng)研究的主要科學(xué)家。“盡管如此，盡管經(jīng)過(guò)多年的努力，確切地確定涉及哪些基因一直是非常具有挑戰(zhàn)性的。”

研究人員的初步分析，比較了18,381名ASD患者和另外27,969名對(duì)照的基因組，確定了5個(gè)與ASD相關(guān)的全基因組顯著位點(diǎn)。“在這項(xiàng)研究中，我們檢查了所有大約900萬(wàn)種常見(jiàn)變種，這些變種可以在我們研究中包含的人群的基因組中找到，”Grove補(bǔ)充說(shuō)。“這些遺傳變異在一般人群中很常見(jiàn)，并且個(gè)體變異對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)非常小。”該團(tuán)隊(duì)隨后擴(kuò)大了他們的研究范圍，包括精神分裂癥，重度抑郁癥和教育程度的GWAS數(shù)據(jù)，“三種表型具有顯著重疊的遺傳結(jié)構(gòu)，“并確定了另外七個(gè)區(qū)域。

有趣的是，ASD與積極的認(rèn)知特征(如教育程度和智商)之間存在相關(guān)性，但ASD的所有亞型都沒(méi)有。“特別是，與更高智力和教育程度相關(guān)的等位基因的過(guò)量?jī)H在功能較高的類(lèi)別中觀察到(特別是在患有阿斯伯格綜合癥的個(gè)體和沒(méi)有合并ID的個(gè)體中)......”研究人員評(píng)論道。

格羅夫進(jìn)一步解釋說(shuō)：“與教育程度的正相關(guān)可能看似矛盾，因?yàn)橐恍┳蚤]癥患者的認(rèn)知功能降低，平均而言，自閉癥診斷的人數(shù)最少，最終接受高等教育。” “之前的幾項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)了相關(guān)性，在我們的數(shù)據(jù)中，我們可以證實(shí)，一般來(lái)說(shuō)，自閉癥基因與易于長(zhǎng)期教育的基因之間的這種相關(guān)性確實(shí)存在。但是，我們可以證明這不適用于所有自閉癥的子集。我們發(fā)現(xiàn)患有阿斯伯格綜合癥或嬰兒自閉癥的人平均擁有更多有利于接受教育的基因，而對(duì)于那些患有所謂非典型孤獨(dú)癥或未指明的自閉癥的人則不然。

在ASD的不同亞類(lèi)中存在遺傳異質(zhì)性，包括兒童孤獨(dú)癥，非典型孤獨(dú)癥和阿斯伯格綜合癥。值得注意的是，與ASD相關(guān)的常見(jiàn)遺傳變異位于涉及大腦發(fā)育的區(qū)域。“在大多數(shù)GWAS研究中，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明各種表型亞群之間的關(guān)聯(lián)異質(zhì)性，”作者說(shuō)。“然而，在這項(xiàng)研究中，當(dāng)我們的ASD樣本被分成不同的子集時(shí)，我們觀察到遺傳重疊與其他性狀的強(qiáng)烈異質(zhì)性。”

“通過(guò)比較遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異與基因表達(dá)和發(fā)育中大腦基因組的三維結(jié)構(gòu)，我們可以證明已鑒定的風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)τ诖竽X發(fā)育，特別是大腦皮層的發(fā)育很重要， “Børglum評(píng)論道。

總的來(lái)說(shuō)，研究和分析將iPHSYCH隊(duì)列數(shù)據(jù)與來(lái)自另外5,305名患有自閉癥的個(gè)體和來(lái)自國(guó)際多中心研究的5,305名對(duì)照的結(jié)果相結(jié)合，這些研究由The Psychiatric Genomics Consortium贊助。對(duì)2,119名自閉癥患者和142,379名來(lái)自冰島deCODE資源的人群進(jìn)行了隨訪。

“據(jù)我們所知，在這里我們報(bào)告了與ASD有關(guān)的第一個(gè)報(bào)告的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)變種......”研究人員得出結(jié)論。“...我們?cè)贏SD中建立了一組最初的強(qiáng)大的常見(jiàn)變異關(guān)聯(lián)，并開(kāi)始奠定基礎(chǔ)，通過(guò)這些基礎(chǔ)，ASD和相關(guān)表型的生物學(xué)將不可避免地得到更好的表達(dá)......這些結(jié)果突出了生物學(xué)見(jiàn)解，特別是與神經(jīng)元功能和皮質(zhì)發(fā)生有關(guān)的，以及確定大規(guī)模開(kāi)展的GWAS將在近期內(nèi)在ASD中提高效率。“