由貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用了一種非常規(guī)方法，利用細(xì)菌發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致DNA損傷和促進(jìn)癌癥的人類蛋白質(zhì)。該報(bào)告在Cell雜志上報(bào)道，該研究還提出了這些蛋白質(zhì)可能對DNA造成損害的生物學(xué)機(jī)制，為未來的癌癥治療開辟了可能性。

“我們的細(xì)胞會產(chǎn)生蛋白質(zhì)致癌物質(zhì)，”共同通訊作者Susan M. Rosenberg博士，Ben F. Love癌癥研究主席，分子與人類遺傳學(xué)教授，分子病毒學(xué)和微生物學(xué)以及貝勒的生物化學(xué)和分子生物學(xué)雜志說。“癌癥是一種突變疾病。在特定基因中積累了幾個(gè)突變的正常細(xì)胞很可能變成癌細(xì)胞。”

導(dǎo)致癌癥的突變可能是DNA損傷的結(jié)果。煙草煙霧和陽光等外部因素可以破壞DNA，但大多數(shù)DNA損傷似乎是由細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的事件引起的，并且是由細(xì)胞成分(包括蛋白質(zhì))介導(dǎo)的。盡管這些事件很重要，但尚未對它們進(jìn)行廣泛研究。

“蛋白質(zhì)可以導(dǎo)致DNA損傷的一種方式是過度生產(chǎn)，這是一種相對頻繁的細(xì)胞事件，”羅森伯格說，他也是貝勒Dan L Duncan綜合癌癥中心癌癥進(jìn)化計(jì)劃的負(fù)責(zé)人。“在這項(xiàng)研究中，我們開始發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞過量產(chǎn)生時(shí)，會以導(dǎo)致癌癥的方式對DNA造成損害。”

為了揭示這些DNA“損傷”蛋白質(zhì)，研究人員采用了一種非傳統(tǒng)的方法。他們通過觀察蛋白質(zhì)來搜索促進(jìn)人體細(xì)胞DNA損傷的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在過量產(chǎn)生時(shí)會在細(xì)菌大腸桿菌中引起DNA損傷。

“盡管細(xì)菌和人類不同，但它們的基本生物學(xué)過程是相似的，因此我們認(rèn)為通過這種方法我們可能會找到可能與癌癥相關(guān)的DNA損傷的常見機(jī)制，”羅森伯格說。

“這是一個(gè)瘋狂的想法，”羅森伯格說，并且可能是因?yàn)閮蓚€(gè)來源的資金旨在嘗試高風(fēng)險(xiǎn)策略，如果成功，將產(chǎn)生很大影響：國立衛(wèi)生研究院院長的先鋒獎(jiǎng)和來自WM Keck基金會，以及16個(gè)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)的許多其他資助。

大腸桿菌揭示了癌癥促進(jìn)蛋白的新候選物

研究人員對細(xì)菌進(jìn)行了基因改造，以便在DNA被破壞時(shí)發(fā)出紅色熒光。然后，他們單獨(dú)過表達(dá)大腸桿菌中存在的4,000個(gè)基因中的每一個(gè)，并確定哪些基因使細(xì)菌發(fā)紅。

“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)廣泛而多樣的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)它們過量生產(chǎn)時(shí)，會以導(dǎo)致DNA損傷的方式改變細(xì)胞，”羅森伯格說。“正如預(yù)期的那樣，這些蛋白質(zhì)中的一些參與DNA加工或修復(fù)，但令人驚訝的是，大多數(shù)蛋白質(zhì)與DNA沒有直接關(guān)系。例如，一些DNA損傷蛋白參與分子在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。 “。

當(dāng)研究人員尋找他們在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的DNA“損傷”蛋白質(zhì)的人類蛋白質(zhì)親屬時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了284.有趣的是，他們確定這些人類蛋白質(zhì)與癌癥的隨機(jī)蛋白質(zhì)相關(guān)。此外，蛋白質(zhì)的RNA(蛋白質(zhì)產(chǎn)生的指標(biāo))預(yù)測了腫瘤的誘變和患者預(yù)后不良。當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中過量產(chǎn)生人體細(xì)胞中的這些蛋白質(zhì)時(shí)，一半的蛋白質(zhì)會引發(fā)DNA損傷和突變。

“我們發(fā)現(xiàn)大腸桿菌可以幫助快速，低成本地鑒定DNA損傷蛋白質(zhì)和人體細(xì)胞中的作用機(jī)制。已知一些蛋白質(zhì)及其機(jī)制與癌癥有關(guān)，但許多其他蛋白質(zhì)并未被懷疑存在。在致癌名單中，“貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)，分子病毒學(xué)和微生物學(xué)教授，Dan L Duncan綜合癌癥中心成員Christophe Herman博士說。

“我認(rèn)為識別DNA可以被破壞的方式是非常了不起的。這項(xiàng)研究為開發(fā)保護(hù)我們基因組的新機(jī)制以及它們的功能障礙如何改變我們DNA的完整性并導(dǎo)致癌癥開辟了新的途徑，”co說。 - 相應(yīng)的作者Kyle M. Miller博士，德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校生物科學(xué)副教授，Baylor的Dan L Duncan綜合癌癥中心成員。“這是模型生物發(fā)現(xiàn)能夠揭示人類細(xì)胞和癌癥如何發(fā)揮作用的基本生物過程的力量的另一個(gè)例子。”

“我們的工作對基礎(chǔ)生物學(xué)領(lǐng)域和臨床研究都有重要意義，”羅森伯格說。“我們對可能導(dǎo)致癌癥的DNA損傷的各種機(jī)制提供了一個(gè)以前未知的理解。在未來，這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致新的方法來識別可能患癌癥的人，以便制定預(yù)防癌癥的策略，減慢它的速度或者早點(diǎn)抓住它。“

該研究的兩位共同作者是獲得博士學(xué)位的學(xué)生：Baylor醫(yī)學(xué)院的Jun Xia博士和德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Liya Chiu博士。

有關(guān)所有貢獻(xiàn)者及其隸屬關(guān)系的完整列表以及本研究的財(cái)務(wù)支持，請?jiān)L問Cell雜志。