隨著越來越多的醫(yī)療中心和實驗室對患者的DNA進行測序，他們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)基因和基因之間區(qū)域的數(shù)百萬個DNA差異。但醫(yī)生們一直在努力知道這些遺傳差異 - 變種 - 真的很重要。對于迄今為止發(fā)現(xiàn)的8000多萬種變體中的絕大多數(shù)，研究人員對它們在健康和疾病中的作用知之甚少。臨床醫(yī)生和研究人員希望利用有關(guān)基因組變異的信息來評估個體疾病風(fēng)險，做出更好的診斷，制定更合適的疾病監(jiān)測策略，并為患者提供更好的定制治療方案。

“如果我們不知道基因組信息意味著什么，我們希望在基因組醫(yī)學(xué)方面取得的成就將會有根本的缺陷，”合伙醫(yī)療個人醫(yī)學(xué)分子醫(yī)學(xué)實驗室主任Heidi Rehm博士說。波士頓布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授。

雖然全國數(shù)百個實驗室已經(jīng)開發(fā)了自己的證據(jù)和專業(yè)知識，了解基因和變體何時以及如何影響疾病，但這也導(dǎo)致了研究人員，臨床醫(yī)生和基因檢測實驗室之間的相互矛盾的解釋。“今天全基因組的大規(guī)模測序通常意味著隨著越來越多的實驗室擴展到他們所熟悉的基因之外，我們看到越來越多的實驗室結(jié)果，關(guān)于基因或變異是否致病的不確定結(jié)果“北卡羅來納大學(xué)教堂山分校遺傳學(xué)助理教授喬納森伯格博士說。

在2015年5月27日在線發(fā)布的特別報告中，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，Drs。Rehm，Berg和美國國立衛(wèi)生研究院臨床基因組資源(ClinGen)的其他研究人員描述了該計劃如何評估基因組變體在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和研究中的臨床相關(guān)性。ClinGen于2013年啟動，由國家人類基因組研究所(NHGRI)資助，由美國國立衛(wèi)生研究院的Eunice Kennedy Shriver國家兒童健康與人類發(fā)展研究所和國家癌癥研究所共同出資。

Rehm博士說：“ClinGen正在制定標(biāo)準(zhǔn)并將這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于遺傳信息的評估，因為它目前可能適用于臨床護理。” 她帶領(lǐng)一群由ClinGen資助的研究人員，他們幫助實驗室以標(biāo)準(zhǔn)化的方式分享他們的數(shù)據(jù)，并比較他們?nèi)绾螌ψ凅w進行分類以確保方法的一致性。已經(jīng)組織了專家工作組，以便在特定疾病的背景下應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)。

ClinGen項目的核心是開發(fā)流程和程序，以回答三個基本問題：基因和疾病之間是否存在真正的關(guān)系?基因中的遺傳變異是否會導(dǎo)致疾病?對于具有這些遺傳變異之一的人，是否有針對他們的特定治療或監(jiān)測方法?

對于一些基因，如BRCA1和BRCA2，科學(xué)家們有強有力的證據(jù)表明突變會大大增加患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。然而，對于許多基因和變體，證據(jù)不那么引人注目。

“即使我們知道這個基因與一種疾病有關(guān)，我們?nèi)绾闻袛嗄切┗騼?nèi)部良性疾病導(dǎo)致的變異?” 雷姆博士說。“這對于確定變異是否是患者病情的原因，未來可能導(dǎo)致疾病或確定治療或藥物反應(yīng)至關(guān)重要。任何結(jié)論都取決于我們?nèi)绾谓忉屧撟儺?。在我們所知的?shù)百萬種變體中，我們怎么知道哪些基因和變種與健康最相關(guān)?“

“ClinGen的目標(biāo)是成為促進臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)常規(guī)實施的關(guān)鍵資源，”NHGRI基因組醫(yī)學(xué)部門ClinGen項目主任Erin Ramos博士說。“我們需要一個每個人都可以自由訪問的中心資源。通過共享這些數(shù)據(jù)，我們可以建立我們的知識庫，并用它來改善護理。這對臨床醫(yī)生，實驗室解釋基因組檢測結(jié)果以及研究社區(qū)至關(guān)重要。 。

共享數(shù)據(jù)并使其可訪問是ClinVar的核心，ClinVar是變體及其臨床解釋的數(shù)據(jù)庫，也是ClinGen的關(guān)鍵組成部分。ClinVar得到了國家醫(yī)學(xué)圖書館國家生物技術(shù)信息中心的支持。雖然實驗室和機構(gòu)已經(jīng)為他們積累的變種建立了數(shù)百個數(shù)據(jù)庫，但ClinGen和ClinVar試圖將它們組合成一個共同的中央數(shù)據(jù)庫。在過去兩年中，近300家臨床和研究實驗室已向ClinVar提交了變體。事實上，ClinVar目前包含來自世界各地實驗室和研究小組的170,000多份變體提交。ClinGen還創(chuàng)建了GenomeConnect，這是一個患者登記處，使已經(jīng)或正在考慮進行基因組檢測的患者能夠分享他們的結(jié)果。

ClinGen專家工作組解釋基因 - 疾病關(guān)系的強度，解決ClinVar中變體臨床意義的解釋差異，并將變體轉(zhuǎn)化為“專家小組審查”類別，以便它們可用于臨床決策。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院最近發(fā)布了報告變體的指南，以及數(shù)據(jù)實驗室應(yīng)該使用的類型進行分類。ClinGen正在與實驗室合作，以幫助促進這些標(biāo)準(zhǔn)的使用。

臨床遺傳學(xué)家Berg博士認為ClinGen最終填補了診所中未滿足的需求。

“從臨床實施的角度來看，我們已經(jīng)開發(fā)出一個框架來評估基因與特定疾病之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)，”他說。“我們希望讓這個過程變得透明 - 我們希望看到有關(guān)這個基因與亨廷頓有關(guān)的信息，或者一個變種與癲癇發(fā)作有關(guān)的信息 - 讓人們了解應(yīng)該如何應(yīng)用它們。這可以指導(dǎo)治療和診斷選擇“。

致新英格蘭雜志的共同作者和臨床遺傳學(xué)家Sharon Plon，醫(yī)學(xué)博士，博士，ClinGen是為癌癥基因組學(xué)而建。休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院兒科/血液學(xué) - 腫瘤學(xué)和分子與人類遺傳學(xué)教授Plon博士呼應(yīng)了解釋基因組測序結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)的必要性，特別是癌癥臨床醫(yī)生。“實驗室報告的不一致是一個問題，”她說。“兩個實驗室可能會對相同的變體進行評估，一個實驗室將其標(biāo)記為致病性，另一個實驗室稱其具有不確定的致病性。需要更加標(biāo)準(zhǔn)化地使用術(shù)語和資源，其中醫(yī)生或?qū)嶒炇以噲D識別變體可以查看什么專家意見和積累的信息是關(guān)于那個變種。“

目前，ClinGen專注于某些形式的癌癥，心血管疾病和代謝紊亂的基因和變異，其變異可能會產(chǎn)生更直接的影響。例如，在癌癥中，一個團隊正在研究常見的突變基因，并將框架應(yīng)用于可用數(shù)據(jù)并檢查結(jié)果。ClinGen最終希望開發(fā)一個“綜合記錄，描述每種遺傳變異的臨床相關(guān)性以及它如何影響疾病，”拉莫斯博士說。

到目前為止還需要幾年的時間。“當(dāng)它發(fā)生時，”她說，“每個人 - 研究人員，實驗室，臨床醫(yī)生和患者 - 都會講同一種語言。”