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        轉錄因子中發(fā)現(xiàn)細胞分裂的主開關
        
			
        
				2019-06-01 17:38:12
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			  來源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        加州大學圣克魯茲分校的科學家表示，他們已經確定了轉錄因子FoxM1的結構，這是一種細胞分裂的主要開關，處于無活性或非構象狀態(tài)。研究人員表示，這種對蛋白質結構的新認識最終可用于設計新的藥物，使蛋白質穩(wěn)定在無活性狀態(tài)，從而阻止癌細胞不受控制的增殖。
        

        轉錄因子中發(fā)現(xiàn)細胞分裂的主開關
        

        “當一個細胞分裂時，需要制造一堆蛋白質，F(xiàn)oxM1控制著這些蛋白質的所有基因，”化學和生物化學教授Seth Rubin博士說。“由于癌細胞一直在增殖和分裂，它們需要激活FoxM1，因此它長期以來一直是藥物開發(fā)的目標。”
        

        這項新研究(“ 命令到無序結構開關激活FoxM1轉錄因子 ”)出現(xiàn)在eLife，涉及Rubin實驗室與化學和生物化學助理教授Nikolaos Sgourakis博士的密切合作。在確定處于“關閉”狀態(tài)的蛋白質結構后，該團隊隨后弄清楚它是如何從抑制的構象轉變?yōu)榧せ罨?ldquo;開啟”狀態(tài)。
        

        “本質上無序的轉錄因子反式激活結構域(TAD)通過結構可塑性起作用，當與轉錄共調節(jié)劑結合時采用有序構象。許多轉錄因子含有負調控結構域(NRD)，通過自動調節(jié)TAD抑制轉錄機制的募集，“研究者寫道。
        

        “我們報告了FoxM1中自身抑制的NRD-TAD復合物的溶液結構，F(xiàn)oxM1是有絲分裂基因表達的關鍵激活因子。我們觀察到雖然FoxM1 NRD和TAD都是本質上無序的結構域，但它們結合并采用結構化構象。我們確定了Plk1和Cdk激酶如何協(xié)同磷酸化FoxM1，F(xiàn)oxM1將TAD釋放成無序構象，然后與轉錄共激活因子CBP的TAZ2或KIX結構域相關聯(lián)。我們的研究結果支持FoxM1調控機制，其中TAD在無序和不同有序結構之間進行切換。“
        

        該研究揭示FoxM1蛋白的兩個獨立結構域在受抑制的構象中相互作用并結合在一起。該研究還表明，當?shù)鞍踪|被激活時，這兩個結構域分離并失去其結構。大多數(shù)蛋白質折疊成有序的三維結構，這是其功能的關鍵，但是一些蛋白質起到無序線性分子的作用，沒有特定的3D結構。
        

        “紊亂狀態(tài)擅長的一件事就是與其他蛋白質相互作用，”魯賓說。“使用FoxM1，非活動狀態(tài)全部折疊起來。當它被激活時，它變得無序，然后它可以募集打開基因表達所需的其他蛋白質。這是以前沒有見過的東西，它可能是轉錄因子如何從關閉狀態(tài)轉換到活動狀態(tài)的一般機制。“
        

        從先前的研究中已知，F(xiàn)oxM1被激酶激活，其將磷?；砑拥降鞍踪|上的特定位點。Rubin的團隊發(fā)現(xiàn)FoxM1在一個特定位點的磷酸化導致兩個結構域的解離，并且兩個結構域隨后變得結構紊亂。
        

        “了解蛋白質抑制狀態(tài)的結構確實開辟了尋找能夠穩(wěn)定蛋白質的化合物的途徑，”魯賓說。“除了藥物開發(fā)之外，就對轉錄因子如何發(fā)揮作用的理解而言，從有序狀態(tài)到無序狀態(tài)的這種轉變的發(fā)現(xiàn)是一個重要的進步。”
        
			

			
          
        
			
        
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