根據(jù)UNC醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究，在細(xì)胞分裂過程中幫助解開DNA的一組特殊蛋白質(zhì)在保持干細(xì)胞未成熟狀態(tài)方面起著關(guān)鍵作用。

該研究發(fā)表在在線雜志eLife上，闡明了干細(xì)胞的基本生物學(xué)，并提出了一種新的分子控制手段。干細(xì)胞具有再生特性，有可能徹底改變醫(yī)學(xué)，但這種潛力還遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槿藗儗?duì)這些細(xì)胞如何發(fā)揮作用知之甚少。該研究還指出了更好地了解癌細(xì)胞如何在不引發(fā)細(xì)胞死亡的情況下維持快速細(xì)胞分裂。

“像這樣的研究有助于解釋快速分裂細(xì)胞的潛在生物學(xué)，并可能為未來療法的發(fā)展提供信息，例如干細(xì)胞療法或癌癥治療，”研究高級(jí)作者Jean Cook博士說，他是UNC生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授，成員UNC Lineberger綜合癌癥中心。

該研究的重點(diǎn)是一組稱為微染色體維持(MCM)復(fù)合物的蛋白質(zhì)，已知它是細(xì)胞分裂的關(guān)鍵因素。細(xì)胞通過將MCM復(fù)合物加載到其染色體上來部分地準(zhǔn)備分裂過程。這些復(fù)合物是在細(xì)胞分裂期間正確解開染色體DNA所需的，因此可以從原始組中形成兩組新的染色體 - 每個(gè)子細(xì)胞一組。

“如果在細(xì)胞分裂之前沒有成功完成MCM加載，那么就會(huì)存在導(dǎo)致子細(xì)胞發(fā)生主要DNA突變和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，”研究第一作者Jacob Matson說，他是庫克實(shí)驗(yàn)室的博士候選人，表現(xiàn)最多在三年的實(shí)驗(yàn)中。

盡管MCM加載的重要性，細(xì)胞類型在它們準(zhǔn)備細(xì)胞分裂的時(shí)間內(nèi)變化很大。例如，干細(xì)胞經(jīng)歷這個(gè)準(zhǔn)備階段 - 被稱為細(xì)胞周期的G1階段 - 在更成熟的“分化”細(xì)胞(例如皮膚細(xì)胞或心肌細(xì)胞)所花費(fèi)的時(shí)間的一小部分中。 。干細(xì)胞如何能夠快速過渡到G1期，而不會(huì)有不完整的MCM負(fù)荷和DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這一直是個(gè)謎。

一種可能性是干細(xì)胞以某種方式保持較高的MCM加載速率，因此它們可以在較短的G1窗口內(nèi)完成必要的加載。為了研究，研究人員使用他們開發(fā)的敏感測(cè)定來測(cè)量MCM加載的速度。他們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞確實(shí)比成熟的分化細(xì)胞更快地加載MCM復(fù)合物。事實(shí)上，化學(xué)強(qiáng)迫這些干細(xì)胞分化成更成熟的細(xì)胞顯著減緩了成熟細(xì)胞的MCM加載速率。

MCM負(fù)載和細(xì)胞分化的耦合也在另一個(gè)方向上起作用。

“在干細(xì)胞中誘導(dǎo)較慢的MCM負(fù)荷導(dǎo)致它們更快地分化，”Matson說。

結(jié)果表明，MCM加載速率是細(xì)胞發(fā)育的重要因素，特別是快速M(fèi)CM加載是干細(xì)胞在不成熟的干細(xì)胞狀態(tài)下維持自身的作用。

該研究結(jié)果還暗示，在更成熟的細(xì)胞中誘導(dǎo)快速M(fèi)CM負(fù)荷可能有助于將它們轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。將普通細(xì)胞“重編程”為干細(xì)胞 - 稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞- 現(xiàn)在在世界各地的實(shí)驗(yàn)室中常規(guī)進(jìn)行，并被視為治療干細(xì)胞的潛在未來來源。但是用于這種重新編程的標(biāo)準(zhǔn)方法并不像研究人員所希望的那樣有效。

“可以想象，人工加速M(fèi)CM加載會(huì)使這種重編程過程更加高效，”庫克說。

她和她的同事現(xiàn)在正試圖更好地理解細(xì)胞向上或向下移動(dòng)MCM加載速率的生物學(xué)機(jī)制。

UNC的研究人員現(xiàn)在也正在研究MCM加載率在癌癥中的作用。例如，一些癌細(xì)胞在分裂時(shí)極易發(fā)生DNA錯(cuò)誤。庫克及其同事懷疑，在某些情況下，這種“基因組不穩(wěn)定性”是由于細(xì)胞分裂加速時(shí)細(xì)胞未能提高其MCM加載速率。

其他癌細(xì)胞，特別是那些具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞，可能成功地提高其MCM加載速率以保持其自身活力。如果是這樣的話，那些降低MCM加載速率的藥物可以迫使這些癌癥進(jìn)入生長(zhǎng)緩慢，惡性程度較低的狀態(tài)，甚至可以通過使它們?cè)诩?xì)胞分裂過程中容易受到過量DNA損傷而殺死它們。

庫克補(bǔ)充說：“我們懷疑MCM的快速加載是癌細(xì)胞如何快速生長(zhǎng)而不會(huì)過度損害DNA的一個(gè)重要方面。這是一個(gè)值得追求的目標(biāo)。”