保持核糖體粘附可以阻止毒性細(xì)菌在其軌道中產(chǎn)生壓力
據(jù)一組研究人員稱,停止細(xì)胞拯救手術(shù)以阻止核糖體的化合物可能會加強(qiáng)國家對抗生物戰(zhàn)和生物恐怖主義的防御,以及創(chuàng)造替代抗生素以應(yīng)對日益抵抗的病原體。在動物細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的研究中,研究人員使用兩種抑制劑-KKL-10和KKL-40-停止增殖Franscisella土拉弗朗西斯菌,細(xì)菌,美國疾病控制中心分類為第1層選擇代理,因?yàn)閼?yīng)變是高度賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授Kenneth Keiler說,這種感染很容易傳播。
他補(bǔ)充說,這些化合物在細(xì)菌遺傳過程的翻譯階段靶向核糖體。為了使細(xì)菌生長和增殖,產(chǎn)生蛋白質(zhì)的核糖體,如沿著軌道滾動的發(fā)動機(jī),必須沿著信使RNA(mRNA)向下移動以轉(zhuǎn)化額外的蛋白質(zhì)。然而,當(dāng)核糖體卡住時,細(xì)菌會派出核糖體拯救因子 - tmRNA,ArfA和ArfB-來釋放核糖體。
Keiler說,KKL-10和KKL-40能夠在不破壞宿主細(xì)胞的情況下停止細(xì)菌中的這種營救操作。“在研究開始時,我們發(fā)現(xiàn)了阻止核糖體拯救核糖體的化合物,這些化合物對我們可以在實(shí)驗(yàn)室測試的許多病原體具有抗生素活性,”Keiler說。“在這項(xiàng)研究中,首先,我們想要測試化合物對抗對生物防御很重要的病原體,我們也希望確保這些化合物能夠在真核細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。”
賓夕法尼亞州立大學(xué)獸醫(yī)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授Girish Kirimanjeswara表示,如果不加以治療,土拉弗朗西斯菌(Franscisella tularensis)可導(dǎo)致多達(dá)60%的病例死亡。在冷戰(zhàn)期間,它也被儲存為生物戰(zhàn)劑。
Kirimanjeswara說:“在今天的恐怖主義世界中,我們必須做好充分準(zhǔn)備,以保護(hù)自己和我們的軍事人員免受生物戰(zhàn)劑的侵害。” “在這方面,找到針對這些藥物的新靶點(diǎn)和抗生素是至關(guān)重要的,我們的研究表明這些化合物可能非常。”
研究人員表示,在使用抗生素殺死病原體數(shù)十年之后,越來越多的疾病已經(jīng)對常規(guī)藥物和治療產(chǎn)生抗藥性,他們在網(wǎng)上提供了抗菌藥物和化學(xué)療法的研究結(jié)果。這增加了尋找新藥的緊迫性和阻止病原體的新方法。
“有許多病原體對所有現(xiàn)有的抗生素有抗藥性 - 如果你感染了這些完全抗性的菌株之一,并且在臨床上出現(xiàn),那么醫(yī)生無法為你做任何事,”Keiler說。“如果你的免疫系統(tǒng)可以抵御感染,那么你就會活下來,如果它不能存活,你就會死亡。它又回到了20世紀(jì)40年代以前的醫(yī)學(xué)。如果我們不開發(fā)新的藥物,抗藥基因就會繼續(xù)傳播,越來越多的疾病將變得無法治愈。“
他表示,由于研究人員正在使用一種新化合物并針對一種新途徑,因此土拉霉菌(Franscisella tularensis) - 以及可能的其他病原體 - 可能難以適應(yīng)對治療的抵抗力。
“我們化合物的好處之一是它是一種新化學(xué)物質(zhì),因此它與任何現(xiàn)有的藥物無關(guān),這意味著可能沒有酶來修飾這些藥物并使它們失活,”Keiler說。“雖然在我們進(jìn)入診所之前我們不會知道這一點(diǎn)。”
Kirimanjeswara說,土拉弗朗西斯菌很難停止,因?yàn)樗梢栽诩?xì)胞外部和內(nèi)部以及宿主細(xì)胞的不同區(qū)域中存活。
Kirimanjeswara說:“這種策略可以讓細(xì)菌存活并逃離宿主的免疫反應(yīng),例如,在宿主細(xì)胞內(nèi),并沒有很多抗生素可以在所有這些區(qū)域內(nèi)靶向細(xì)菌。” “在這方面,這些化合物在細(xì)胞外,內(nèi)吞囊泡的各個階段以及細(xì)胞質(zhì)中均有效,使其成為治療細(xì)菌性疾病的極具吸引力的方法。”
該研究的下一步將是實(shí)驗(yàn)交付設(shè)計(jì)并測試動物中的化合物。
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