由罕見病癥引起的兒童期癌癥解釋

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新機制，在不到6個月內，患有雙等位基因錯配修復缺陷(bMMRD)的兒童會導致近20,000個突變，這可能導致廣泛的腫瘤。

在復制過程中，DNA經(jīng)歷各種突變，在同一基因的兩個等位基因上發(fā)生的突變被稱為雙等位基因突變。細胞通常通過聚合酶校正或錯配修復從這些突變的作用中恢復，這兩個過程將檢測并替換新合成鏈中的任何錯誤。

然而，在患有bMMRD的兒童中，快速突變阻礙了他們修復DNA堿基錯配的能力，從而引發(fā)多種腦腫瘤，淋巴瘤和胃腸道癌癥的生長。這使得bMMRD相關的增長，其發(fā)病率在中東地區(qū)正在增加，這是最具攻擊性的兒童癌癥之一。許多患有bMMRD的兒童沒有到達成年期。

由加拿大安大略省兒童醫(yī)院(SickKids)的Adam Shlien和Uri Tabori領導的研究小組，包括來自黎巴嫩貝魯特圣喬治醫(yī)院大學醫(yī)學中心的Roula Farah，對遺傳性bMMRD兒童的癌癥基因組進行了測序。他們在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了許多點突變，其數(shù)量超過了所有兒童期和大多數(shù)其他癌癥的突變率。

當他們分析腫瘤組織時，他們發(fā)現(xiàn)癌細胞在編碼錯配修復(MMR)蛋白的基因中有突變。他們還在編碼聚合酶的基因中具有二次突變，這有助于DNA復制。

數(shù)據(jù)表明，這種DNA復制錯誤修復系統(tǒng)的完全破壞導致細胞在很短的時間內迅速積聚大量的點突變。這些突變繼續(xù)累積，直到達到閾值。此時，活組織檢查分析顯示腫瘤細胞不能超過20,000個突變的負荷。

這種高突變負荷和閾值可能是癌癥的致命弱點 - 指向可能的治療干預;例如可以通過推動它們超過這個突變閾值來殺死癌細胞的藥劑。

“我們也可以[也]使用這些信息來開發(fā)新的診斷工具，以找到這些孩子，并監(jiān)測他們及其家人，”Tabori說，他是該兒童醫(yī)院的研究和兒科腫瘤學家的主要作者，國際主任bMMRD聯(lián)盟。“我們目前正在與中東的幾個中心開展臨床試驗，并根據(jù)這些觀察結果進行新的治療。”

研究人員希望他們的國際合作將為這種罕見綜合癥的治療帶來重大進步。

“重要的是，先進的基因組學和遺傳學工具可以提高我們對導致癌癥的突變譜的理解，并為患有bMMRD的兒童提供希望”Shlien補充說，他是SickKids的遺傳學家和轉化遺傳學副主任。

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