醫(yī)學(xué)有“金發(fā)姑娘”的問題。許多療法只有在恰當(dāng)?shù)臅r間和非常精確的劑量下才能安全有效 - 如果過早或過晚，過量或過少，藥物可能無效或甚至有害。但在許多情況下，醫(yī)生無法知道何時或多少需要分配。

現(xiàn)在，由加州大學(xué)舊金山分校的Hana El-Samad博士和華盛頓大學(xué)的David Baker博士領(lǐng)導(dǎo)的生物工程師團隊已經(jīng)為這個問題設(shè)計了一個非凡的解決方案 - “智能”細胞就像微小的自主機器人一樣，在未來，可能會被用于檢測損害和疾病，并在恰當(dāng)?shù)臅r間和恰當(dāng)?shù)臄?shù)量提供幫助。

令人驚訝的是，這可以在沒有任何直接人工干預(yù)的情況下實現(xiàn)，這要歸功于它在計算機上設(shè)計并在實驗室中合成的第一種人工蛋白質(zhì)，可用于在活細胞內(nèi)構(gòu)建全新的生物電路。 。這些電路將普通細胞轉(zhuǎn)化為具有顯著能力的智能細胞。

這種新的蛋白質(zhì)，正式稱為鎖定正交籠式關(guān)鍵蛋白，或LOCKR，在7月24日發(fā)表在Nature雜志上的一篇論文中有所描述。它不同于任何生物學(xué)家 - 或自然本身 - 曾經(jīng)設(shè)計過的。

“盡管生物技術(shù)庫中的許多工具都采用天然存在的分子，這些分子可以在實驗室中重新利用，但LOCKR在自然界中沒有對應(yīng)物，”加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理學(xué)的Kuo家庭教授，聯(lián)合資深的作者El-Samad說。新的研究。“LOCKR是一種由人類從頭到尾構(gòu)思和構(gòu)建的生物技術(shù)。這為蛋白質(zhì)與細胞的其他組分相互作用的方式提供了前所未有的控制水平，并將允許我們開始解決尚未解決的問題 - 以前無法解決 - 生物學(xué)問題，對醫(yī)學(xué)和工業(yè)具有重要意義。“

在其結(jié)構(gòu)中，LOCKR類似于一個桶，當(dāng)打開時，它顯示出一個分子臂，可以設(shè)計用于控制幾乎任何細胞過程。在這兩篇新論文的第一篇中，研究人員描述了可以指導(dǎo)細胞內(nèi)分子運輸，降解特定蛋白質(zhì)并啟動細胞自毀過程的??手臂。

但是有一個問題 - 字面意思。LOCKR的手臂保持隱藏，直到槍管打開。正如蛋白質(zhì)的名字所暗示的那樣，桶子一直保持關(guān)閉，直到它遇到一個分子“關(guān)鍵” - 一種由科學(xué)家設(shè)計的蛋白質(zhì)，完全適合桶的“鎖” - 打開它。在沒有鑰匙的情況下，LOCKR實際上已關(guān)閉，并且鑰匙將其打開。

LOCKR“開啟”或“關(guān)閉”時控制的能力意味著它的行為很像電動開關(guān)。盡管開關(guān)看似簡單，但即使是原始的，高度微型化的開關(guān)也是所有現(xiàn)代電子產(chǎn)品的基本構(gòu)建模塊，包括為計算機，iPhone和其他智能設(shè)備供電的復(fù)雜集成電路。利用類似開關(guān)的LOCKR蛋白質(zhì)，科學(xué)家們最終可以在細胞內(nèi)構(gòu)建這種電路的生物等價物。

“就像集成電路使計算機芯片行業(yè)大爆炸一樣，這些多功能和動態(tài)生物開關(guān)可以很快解鎖對活細胞行為的精確控制，最終實現(xiàn)我們的健康，”El-Samad說道，他也是Chan Zuckerberg Biohub調(diào)查員。

在這兩篇論文的第二篇中，研究人員描述了該技術(shù)的電路構(gòu)建潛力的令人印象深刻的證明。使用稱為degronLOCKR的工具版本，可以打開和關(guān)閉以降解感興趣的蛋白質(zhì)，他們構(gòu)建的電路能夠動態(tài)調(diào)節(jié)細胞活動以響應(yīng)來自細胞內(nèi)部和外部環(huán)境的線索。

當(dāng)包含遺傳編碼傳感器的電路檢測到正常細胞活動中斷時，degronLOCKR通過破壞導(dǎo)致細胞破壞的細胞“軟件”的蛋白質(zhì)來應(yīng)對，直到細胞恢復(fù)正常 - 這一過程讓人回想起如何恒溫器持續(xù)感應(yīng)環(huán)境溫度并指示HVAC系統(tǒng)關(guān)閉或開啟以保持所需溫度。

但是使用degronLOCKR在細胞中構(gòu)建這樣的新生物電路不僅僅是一種生物工程客廳技巧。根據(jù)最近在El-Samad實驗室完成博士研究的兩項研究的共同第一作者Andrew Ng博士稱，該技術(shù)的潛力幾乎是無限的。

“LOCKR，更具體地說，是degronLOCKR，開啟了一個全新的領(lǐng)域，可以對細胞進行編程，以治療各種無法安全有效治療的虛弱狀況，”Ng說，他曾與El-Samad一起工作過加州大學(xué)伯克利分校 - 加州大學(xué)舊金山分校生物工程研究生課程。“有了這些技術(shù)，我們只能受到想象力的限制。”

為此，El-Samad，Ng及其合作者現(xiàn)在正在構(gòu)建基于degronLOCKR的智能細胞，可以治療各種疾病和疾病，包括創(chuàng)傷性腦損傷(TBI) - 這是一個例證醫(yī)學(xué)上的Goldilocks問題的條件。

當(dāng)大腦發(fā)生創(chuàng)傷性損傷時，身體會通過激活劇烈的炎癥反應(yīng)來做出反應(yīng)。雖然炎癥是身體愈合過程的重要組成部分，但在TBI中，炎癥水平可能遠遠超過必要的，甚至是健康的。在許多TBI病例中，炎癥達到危險水平，使大腦永久性受損。

盡管醫(yī)生可以通過藥物來控制這種情況，但它們往往會導(dǎo)致炎癥驟降到如此之低的水平，從而阻礙大腦的正常愈合。對于TBI，身體自身的防御和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都不能達到“恰到好處”的金發(fā)姑娘炎癥水平 - 不要太高，不要太低，但足以最大限度地治愈而不會造成永久性傷害。

這是degronLOCKR可以提供幫助的地方。研究人員認為，他們很快就能通過安裝基于degronLOCKR的電路將患者自己的細胞轉(zhuǎn)化為智能細胞，該電路旨在感知炎癥并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活動。希望是當(dāng)這些工程細胞返回患者體內(nèi)時，它們會在狹窄的治療區(qū)域內(nèi)保持良好的炎癥狀態(tài)。

但TBI并不是科學(xué)家用這種技術(shù)解決的唯一條件。El-Samad認為，智能細胞有朝一日可用于治療目前無法治愈的各種疾病，從最新藥物和細胞療法不受影響的癌癥到尚無治療方法的自身免疫性疾病。

“通過使用degronLOCKR和將來開發(fā)的類似分子，我們將能夠組成越來越復(fù)雜的電路，這可能很好地引入新一代智能，精確和強大的活細胞療法，”El-Samad說。