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        關于蛋白質動力學的新知識可以塑造藥物開發(fā)的未來
        
			
        
				2019-06-14 09:09:45
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			  來源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        新研究為蛋白質動力學如何控制一組稱為絲氨酸蛋白酶的酶的活性提供了機制。由于絲氨酸蛋白酶在血液凝固，先天免疫系統(tǒng)和組織重塑中起關鍵作用，因此該結果對于開發(fā)用于治療各種疾病的新藥可能是重要的。
        

        關于蛋白質動力學的新知識可以塑造藥物開發(fā)的未來
        

        通常認為蛋白質具有穩(wěn)定的三維結構，具有明確限定的肽鏈折疊。然而，肽鏈似乎經歷小的或大的運動，其不斷地改變蛋白質的三維結構。這些三維結構的不斷變化被稱為蛋白質動力學。雖然已經確定蛋白質動力學在一組稱為絲氨酸蛋白酶的酶的活性水平中起關鍵作用，但這些觀察背后的機制仍然是難以捉摸的。由于絲氨酸蛋白酶的活性水平在血液凝固中起重要作用，先天免疫系統(tǒng)和組織重塑，蛋白質動力學因此成為調節(jié)這些重要生理過程的關鍵因素。
        

        最近在高度認可的期刊“自然科學報告”上發(fā)表的這項新研究為控制絲氨酸蛋白酶尿激酶活性水平的蛋白質動力學提供了機制見解。奧胡斯大學的研究人員已經解決了尿激酶的五種不同的X射線晶體結構。
        

        “確定尿激酶的晶體結構絕非易事，”Postdoc Tobias Kromann-Hansen說。“尿激酶是一種超級動態(tài)蛋白，不斷改變其三維結構。這使晶體的形成變得復雜，”Tobias Kromann-Hansen繼續(xù)說道。為了解決這個問題，奧胡斯大學的研究人員與布魯塞爾自由大學和魯汶大學的研究人員合作開發(fā)了一組駱駝科動物抗體，這種抗體與尿激酶特異性結合。
        

        “駱駝抗體已被證明是X射線晶體學中非常有用的工具，因為它們可以穩(wěn)定動態(tài)蛋白質，從而促進晶體的形成，”Tobias Kromann-Hansen說。晶體結構為研究人員提供了尿激酶的五種不同快照，并顯示尿激酶肽鏈經歷了驚人的大運動。這些運動使用特殊技術HDX-MS(氫氘交換后跟質譜)進一步繪制，其中圣地亞哥加利福尼亞大學的Elizabeth A. Komives教授是世界領先的專家。與生化研究相比，X射線晶體結構和HDX-MS數據提供了蛋白質分子機制的詳細描述?？刂颇蚣っ富钚运降膭恿W。
        

        結果提供了對絲氨酸蛋白酶機制功能的基本了解。但研究人員希望這些結果可以為藥物發(fā)現和治療各種疾病提供新的可能性。Tobias Kromann-Hansen解釋說：“通過這些結果，我們發(fā)現尿激酶可以在活性和非活性狀態(tài)之間平衡存在。我們現在知道非活性狀態(tài)的形式。通過開發(fā)特異性識別和穩(wěn)定非活性狀態(tài)的分子，我們可以將平衡轉向非活性狀態(tài)，從而抑制尿激酶在例如癌癥和關節(jié)炎中的疾病促進活性。我們希望在其他絲氨酸蛋白酶中找到類似的無活性狀態(tài)，以便將這一原則應用于治療其他嚴重涉及高絲氨酸蛋白酶的疾病活動水平。“
        
			

			
          
        
			
        
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