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        表觀遺傳學(xué)研究為癌癥聯(lián)合治療提供了新方法
        
			
        
				2019-05-30 11:38:43
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        表觀遺傳過程使細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)基因的活動(dòng)來響應(yīng)環(huán)境的變化。其中一種在基因激活中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)是BRD4，這是一種充分表征的“表觀遺傳閱讀器”，可與組蛋白和非組蛋白上的乙?；嚢彼釟埢Y(jié)合。
        

        表觀遺傳學(xué)研究為癌癥聯(lián)合治療提供了新方法
        

        為了測量細(xì)胞BRD4活性，奧地利科學(xué)院CeMM研究中心的Stefan Kubicek實(shí)驗(yàn)室在2016年生成了細(xì)胞報(bào)告系統(tǒng)?，F(xiàn)在，研究人員能夠應(yīng)用該模型系統(tǒng)地測試是否有任何損失。大約23,000個(gè)人類基因中的一個(gè)類似于BRD4抑制。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)了葉酸代謝與基因調(diào)控的相互作用。
        

        該研究的結(jié)果，其中包括來自分子病理學(xué)研究所(IMP)和維也納醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家，現(xiàn)已發(fā)表在Nature Genetics期刊上(DOI：10.1038 / s41588-019-0413-z)。
        

        現(xiàn)代全基因組篩選技術(shù)能夠產(chǎn)生誘變細(xì)胞群，其中單個(gè)基因在每個(gè)細(xì)胞中被破壞。BRD4報(bào)告細(xì)胞使Cefan Kubicek在CeMM的實(shí)驗(yàn)室能夠從這些細(xì)胞群中精確選擇那些表現(xiàn)為BRD4被抑制的細(xì)胞。然后使用下一代測序來鑒定哪些基因被關(guān)閉。“我們原本期望找到一個(gè)經(jīng)典的表觀遺傳因素，”庫比塞克說，“所以我們更為驚訝的是，最好的打擊是MTHFD1。”這種酶參與葉酸代謝，這是一個(gè)先前未與BRD4相關(guān)的過程。此外，MTHFD1主要位于細(xì)胞質(zhì)中，而BRD4位于細(xì)胞核中。
        

        巧合和偶然性為第一作者Sara Sdelci提供了另一個(gè)難題，證實(shí)了結(jié)果。在一次會(huì)議上，她在IMP的Johannes Zuber實(shí)驗(yàn)室會(huì)見了Philipp Rathert，他也在研究BRD4。Sara Sdelci：“Philipp Rathert已經(jīng)得出數(shù)據(jù)顯示MTHFD1也與BRD4物理結(jié)合。”在隨后的實(shí)驗(yàn)中，她可以證明在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的小部分MTHFD1蛋白與BRD4相互作用。這種相互作用將MTHFD1募集到DNA中，其中酶有助于基因調(diào)節(jié)。
        

        從葉酸代謝中發(fā)現(xiàn)BRD4和酶MTHFD1的相互作用有望在癌癥聯(lián)合治療中用于治療侵襲性腫瘤?？谷~酸，抑制葉酸循環(huán)的物質(zhì)，已經(jīng)在癌癥治療和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中使用了70多年。新研究表明，抗葉酸可與BRD4抑制劑結(jié)合，更有效地對(duì)抗腫瘤。結(jié)果也可能有助于對(duì)患者進(jìn)行分層以確保治療成功。Sara Sdelci的研究與BRD4依賴性腫瘤具有臨床相關(guān)性。這包括具有導(dǎo)致BRD4過度表達(dá)的遺傳畸變的腫瘤，以及BRD4通過其基因調(diào)節(jié)功能促進(jìn)細(xì)胞生長的許多其他癌癥。因此，制藥公司已開發(fā)出高活性的BRD4抑制劑，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。在臨床腫瘤學(xué)中，由于耐藥性的發(fā)展，使用單一化學(xué)藥劑的單一療法很少成功。
        

        在最好的情況下，根據(jù)我們的研究結(jié)果，也可以選擇患者，因?yàn)樗麄兊娜~酸水平和遺傳，對(duì)BRD4抑制劑反應(yīng)特別好。“
        

        Stefan Kubicek，奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心
        
			

			
          
        
			
        
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