在第二次世界大戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)紅軍被迫將他們的生物戰(zhàn)行動(dòng)推向了推進(jìn)納粹軍隊(duì)的道路。危險(xiǎn)貨物中包括土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)小瓶，這是引起土拉菌病的生物體，也是世界上最具傳染性的病原體之一。

多年后，一名蘇聯(lián)叛逃者聲稱，他的國(guó)家已經(jīng)在德國(guó)士兵身上釋放了他們的F. tularensis商店，在關(guān)鍵的斯大林格勒戰(zhàn)役之前不久就削弱了他們。其他人認(rèn)為德國(guó) - 蘇聯(lián)陣線爆發(fā)的可能性更大，而不是俄羅斯人。然而，沒有人質(zhì)疑細(xì)菌造成傷害的能力。

疾病控制中心將土拉菌病列為六種最常見的生物恐怖主義藥物之一，同時(shí)還有炭疽，肉毒桿菌，鼠疫，天花和病毒性出血熱。俄羅斯的庫(kù)存可能仍然存在。

研究F. tularensis的美國(guó)科學(xué)家最近繪制了復(fù)雜的分子電路，使細(xì)菌變得有毒。該圖顯示了細(xì)菌的獨(dú)特特征，可能成為未來藥物開發(fā)的目標(biāo)。

該研究早在9月1日在網(wǎng)上發(fā)布，并將刊登在2017年9月13日的期刊Genes&Development上。

“現(xiàn)在我們已經(jīng)找到了阻止人類已知的最具傳染性的藥物之一的坐標(biāo)。通過擁有所有這些部分，并了解它們?nèi)绾谓Y(jié)合在一起，我們可以設(shè)計(jì)出可以關(guān)閉毒力的新藥物，”Maria A. Schumacher說。博士，高級(jí)研究作者和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nanaline H. Duke生物化學(xué)教授。

F. tularensis是一種特別耐寒的生物體，可以感染多種宿主，包括人類，兔子和蚊子，并且可以在死亡和腐爛的尸體中一次存活數(shù)周。它是如此致命，以至于一個(gè)人只需要吸入10個(gè)微觀的細(xì)菌顆粒就會(huì)被感染。在第二次世界大戰(zhàn)期間，俄羅斯人和日本人以及美國(guó)人及其盟友都在探索其作為生物武器的潛力。

戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，俄羅斯人繼續(xù)開發(fā)這種藥劑，尋找可能使其對(duì)抗生素產(chǎn)生抗藥性的突變，從而更加致命。自那時(shí)起，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，在一個(gè)擁有500萬人口的城市上散布著110磅的土拉弗朗西斯菌，將導(dǎo)致約250,000例嚴(yán)重疾病，19,000例死亡。

盡管數(shù)十年的熱烈研究，使這種細(xì)菌如此致病的因素仍未完全了解。最近，出現(xiàn)了一組稱為“弗朗西斯菌致病島”的基因，這對(duì)其毒力至關(guān)重要。在這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)，生物化學(xué)和細(xì)胞研究，以確定打開和關(guān)閉這些致病基因的分子因子。

他們懷疑應(yīng)力敏感分子或稱為ppGpp的“警報(bào)器”可能起作用。眾所周知，Alarmones通過促進(jìn)細(xì)菌的存活和毒力來應(yīng)對(duì)壓力條件。

首席研究作者和杜克大學(xué)研究生Bonnie J. Cuthbert首先研究了可能與ppGpp相互作用的因素，例如適當(dāng)命名的蛋白質(zhì)致病島基因調(diào)節(jié)因子或PigR，巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)基因座蛋白A或MglA，以及嚴(yán)格的饑餓蛋白A或SspA。Cuthbert使用一種稱為X射線晶體學(xué)的技術(shù)來生成每種蛋白質(zhì)的原子級(jí)三維結(jié)構(gòu)，然后逐個(gè)組裝它們，就像電路板的組件一樣。

她發(fā)現(xiàn)MglA和SspA合作形成了一種兩部分蛋白質(zhì)，其底部含有一個(gè)獨(dú)特的結(jié)合口袋，用于ppGpp。一旦這個(gè)分子被結(jié)合，它就會(huì)募集PigR并隨后將RNA聚合酶穩(wěn)定到土拉弗朗西斯菌基因組的這個(gè)區(qū)域，從而形成一個(gè)大的復(fù)合物，它可以鎖定DNA以觸發(fā)致病基因。

然后研究人員創(chuàng)造了破壞ppGpp結(jié)合口袋的突變。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)警報(bào)器無法綁定時(shí)，無法激活致病性。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種控制毒力的全新方式，”高級(jí)研究作者Richard G. Brennan博士，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授和生物化學(xué)教授James B. Duke以及Cuthbert的顧問說。 。“如果我們可以阻止這種結(jié)合口袋，那么我們就可以阻止F. tularensis的毒力。這將是一種新的方法來對(duì)抗這種細(xì)菌，通過使用抗毒藥物而不是用抗生素完全殺死它來消滅它。”