斯坦福研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于脂肪細胞前體中晝夜節(jié)律機制的新發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么輪班工人容易患代謝性疾病，如糖尿病。根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項新研究，生物鐘嵌入干細胞中，產(chǎn)生脂肪并在決定細胞何時成熟時發(fā)揮決定性作用。

這項研究于11月28日在線發(fā)表于Cell Reports上，該研究顯示，脂肪細胞前體細胞(稱為這些干細胞)具有生物鐘，其功能與大多數(shù)身體其他細胞中發(fā)現(xiàn)的不同。擾亂時鐘會改變細胞變成成熟脂肪細胞或脂肪細胞的速度。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋為什么夜班工人面臨代謝疾病的風(fēng)險，例如糖尿病。

“在這項研究之前，我們知道我們可能會打擾某人的生物鐘并改變他們的新陳代謝，但在細胞和分子水平上發(fā)生的情況非常神秘，”該研究的高級作者，助理教授，醫(yī)學(xué)博士，博士Brian Feldman說。斯坦福大學(xué)的兒科學(xué)。博士后學(xué)者Abhishek Aggarwal博士和研究助理MariaJoséCosc博士分享了主要作者身份。

之前的研究表明，成熟的脂肪細胞具有生物鐘，但不知道它們的干細胞中是否存在時鐘。時鐘在幫助細胞決定何時成熟方面的作用令研究人員感到驚訝。

費爾德曼的團隊發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質(zhì)，即時鐘運作中的一種齒輪，可以驅(qū)動細胞的分化過程。“我們認為這種機制可以防止你在不需要時制造脂肪細胞，”他說。

整合激素信號

已知影響脂肪成熟的幾種激素信號在一天中上升和下降。糖皮質(zhì)激素，如應(yīng)激激素皮質(zhì)醇，通常在醒來前最高。胰島素隨著進餐而升高。在實驗室培養(yǎng)皿中，脂肪細胞前體細胞可以通過添加大劑量的糖皮質(zhì)激素或胰島素誘導(dǎo)成熟，但是每當(dāng)身體在現(xiàn)實生活中經(jīng)歷這些激素的激增時細胞不會成熟。

費爾德曼說：“這些細胞并不只是將任何一個信號視為'去或不去'來區(qū)分。”“在分化途徑中嵌入一個時鐘可以整合所有信號。它們必須在細胞向前推進之前保持一致。”

在大多數(shù)細胞類型中，核心生物鐘機制由一系列蛋白質(zhì)組成，其水平在一天中振蕩，由三個基因編碼：Per1，Per2和Per3。

為了尋找脂肪細胞前體細胞中的生物鐘，F(xiàn)eldman的團隊需要跟蹤活體老鼠的細胞。他們?yōu)閷嶒為_發(fā)了幾種轉(zhuǎn)基因小鼠品種。

首先，他們使用的小鼠的細胞表達熒光蛋白，熒光蛋白，每當(dāng)表達Per2基因時，他們用來表明脂肪細胞前體細胞確實有生物鐘;細胞在Per2表達中表現(xiàn)出每日振蕩。

然后研究小組研究了在一整天內(nèi)發(fā)生的事情，以確定在恒定黑暗中保持小鼠的三種PER基因的表達。將動物保持在黑暗中使研究人員能夠?qū)⑸镧姷膬?nèi)在功能與響應(yīng)外部暗光周期的功能分開。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)Per1是大多數(shù)細胞類型中生物鐘的核心成分，它不會在脂肪細胞前體細胞中振蕩。然而，Per2和Per3基因的表達以日常節(jié)律振蕩。Per3的振蕩是有趣的，因為該基因以前被認為是不重要的，因為缺乏Per3的小鼠顯示他們的睡眠 - 覺醒模式?jīng)]有重大變化。

但Feldman團隊的后續(xù)實驗表明，Per3在脂肪細胞前體細胞中起著重要作用。缺乏Per3基因的小鼠具有比具有功能性Per3基因的小鼠更高水平的脂肪細胞成熟，并且過表達Per3的小鼠阻斷脂肪細胞成熟。研究人員發(fā)現(xiàn)，Per3蛋白直接作用于另一種蛋白質(zhì)，以調(diào)節(jié)已知開始細胞成熟過程的基因。

輪班工作的影響

大量研究表明，夜班醒著，白天睡著的晚班工人患糖尿病和肥胖的風(fēng)險增加。但是科學(xué)家還不知道為什么。

“這項工作正在聯(lián)系生物節(jié)律變化如何導(dǎo)致代謝紊亂，”費爾德曼說。在那些晚上睡覺的人中，脂肪細胞前體細胞的生物鐘防止成熟過多的脂肪細胞。“但輪班工作人員發(fā)生的事情是，這最終會對你起作用，”他說。“如果制造成熟脂肪細胞的節(jié)奏被甩掉，而你不應(yīng)該制造脂肪細胞，那么將來你可能會面臨更大的糖尿病風(fēng)險。”

Feldman說，未來的研究可能會解決這一發(fā)現(xiàn)如何幫助預(yù)防代謝性疾病的問題，但他警告說，使用這一新發(fā)現(xiàn)來防止脂肪細胞成熟并不一定是可取的。如果不能儲存在脂肪細胞中，飲食中的額外脂肪會進入其他組織，肝臟或肌肉等部位的多余脂肪可能會造成傷害。

新研究還闡明了一個長期爭論的問題：我們應(yīng)該避免在晚上吃零食嗎?

“我不得不說，我認為這有一定道理，”費爾德曼說。“我確實認為我們的飲食時間是一個被忽視的因素;如果我們在白天的特定時期進食，而不是在我們不應(yīng)該活躍的時期，我們的身體效果最佳。”