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        結(jié)核菌中的自殺系統(tǒng)可能是治療的關(guān)鍵
        
			
        
				2019-02-23 10:37:48
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        結(jié)核病(TB)是全球十大死因之一。2017年，全球有1000萬人患結(jié)核病，130萬人死亡。導(dǎo)致結(jié)核病的細菌的基因組具有特殊的毒素 - 抗毒素系統(tǒng)，具有令人驚訝的功能：一旦毒素被激活，所有細菌細胞都會死亡，從而阻止疾病。由漢堡EMBL的Wilmanns小組共同領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究小組研究了治療目標(biāo)的這一有希望的特征。他們現(xiàn)在分享分子細胞系統(tǒng)的第一個高分辨率細節(jié)。
        

        結(jié)核菌中的自殺系統(tǒng)可能是治療的關(guān)鍵
        

        結(jié)核分枝桿菌是在人類中引起結(jié)核病的細菌。它的基因組擁有80個所謂的毒素 - 抗毒素(TA)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)是一組密切相關(guān)的基因，可編碼毒性蛋白和抗毒素 - 中毒解毒劑。
        

        當(dāng)細菌正常生長時，抗毒素的存在會阻止毒素活性。但在缺乏營養(yǎng)等壓力條件下，專用酶會迅速降解抗毒素分子。這可以激活細胞中的毒素蛋白，減緩細菌的生長，使它們能夠在壓力環(huán)境中生存。
        

        一種特殊的TA系統(tǒng)具有更顯著的效果：在沒有抗毒素的情況下，毒素殺死細菌。由于該系統(tǒng)具有治療目標(biāo)的潛力，來自EMBL Hamburg，CNRS /UniversitédeToulouse的IPBS和倫敦Crick研究所的研究人員聯(lián)合起來更加詳細地研究該TA系統(tǒng)。“我們的目標(biāo)是看到TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，以便我們可以嘗試?yán)斫馍踔敛倏v它。就好像我們以前盲目地工作一樣，”負(fù)責(zé)該項目的Wilmanns集團EMBL科學(xué)家科學(xué)家Annabel Parret說。
        

        由第一作者Diana Freire在八個月內(nèi)解決的高分辨率結(jié)構(gòu)揭示了一個具有雙圓環(huán)形狀的大而緊湊的系統(tǒng)。“它看起來像一顆鉆石，非常穩(wěn)定，”EMBL集團領(lǐng)導(dǎo)人Matthias Wilmanns說。該結(jié)構(gòu)類似于霍亂和白喉的毒素，這些疾病導(dǎo)致流行病，即使在過去100年內(nèi)仍有數(shù)十萬人死亡。
        

        對結(jié)構(gòu)的了解為進一步研究系統(tǒng)的生物化學(xué)提供了重要指導(dǎo) - 這是項目的一個挑戰(zhàn)性部分。通過使用跨學(xué)科方法，團隊能夠發(fā)現(xiàn)TA系統(tǒng)的行動模式的細節(jié)。當(dāng)毒素從其解毒劑中解離時，它會被激活并開始降解稱為NAD +分子的基本細胞代謝物。這種“自殺”活動最終導(dǎo)致所有細菌細胞死亡。為什么細菌有這樣的自殺系統(tǒng)令人費解，但毫無疑問它有可能被開發(fā)作為藥物靶點。
        

        “我們在圖盧茲的合作者已經(jīng)能夠通過以受控方式激活毒素來延長感染結(jié)核病的小鼠的壽命，”Parret說。“如果我們發(fā)現(xiàn)可以破壞TA系統(tǒng)的分子 - 從而引發(fā)細胞死亡 - 在結(jié)核病患者中，這將是完美的藥物。”
        

        該團隊現(xiàn)在將篩選數(shù)千個小分子，看看他們是否具備這種能力。然而，TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)是如此穩(wěn)定，以至于找到一個可以打破它的入口點將是一個巨大的挑戰(zhàn)。威爾曼斯說，“但如果我們成功，這可能成為治療結(jié)核病和其他傳染病的新方法。”
        
			

			
          
        
			
        
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