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        慢性疼痛的新目標(biāo)神經(jīng)細(xì)胞用于感知寒冷的結(jié)構(gòu)形狀
        
			
        
				2019-02-10 14:35:50
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        人們非常擅長檢測(cè)低溫以及由薄荷醇等天然物質(zhì)引起的涼爽感覺，這種感覺常常用于緩解疼痛的肌肉。但我們?nèi)绾巫龅竭@一點(diǎn)并不完全清楚。
        

        慢性疼痛的新目標(biāo)神經(jīng)細(xì)胞用于感知寒冷的結(jié)構(gòu)形狀
        

        大約一年前，由杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)副教授Seok-Yong Lee領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了人類和動(dòng)物冷敏感蛋白的結(jié)構(gòu)，這是一種名為TRPM8的離子通道。他們對(duì)其功能有所了解，但也提出了更多問題。
        

        現(xiàn)在，Lee的團(tuán)隊(duì)確定了TRPM8在與薄荷醇和另一種名為icilin的合成冷卻劑結(jié)合時(shí)所采用的結(jié)構(gòu)。該研究結(jié)果將于2月8日刊登在“ 科學(xué)”雜志上，可為慢性疼痛和偏頭痛的新療法鋪平道路，并幫助患有極度寒冷敏感性的患者。
        

        為了更好地理解TRPM8，Lee及其同事使用了一種名為低溫電子顯微鏡(cryo_EM)的技術(shù)，這是Duke的新手。
        

        該策略包括從細(xì)胞中純化蛋白質(zhì)，將其快速冷凍，然后在稱為Titan Krios的巨型機(jī)器中將電子從嵌入冰中的樣品中彈出。低溫EM制作了一系列超過一百萬種不同方向蛋白質(zhì)顆粒的圖像，然后計(jì)算出TRPM8的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。
        

        根據(jù)Lee的說法，最棘手的部分是找到一種足夠穩(wěn)定的蛋白質(zhì)來顯示其結(jié)構(gòu)。他們最成功的是TRPM8通道來自一只叫做帶領(lǐng)捕蠅器的小型黑白鳥，它有類似人TRPM8的通道。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生并分離了蛋白質(zhì)，然后將其與薄荷醇或icilin和PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯)混合，PIP2是一種在細(xì)胞內(nèi)發(fā)送信號(hào)的脂質(zhì)分子，之前已被證明是TRPM8正確感知所必需的薄荷醇和icilin。
        

        研究小組發(fā)現(xiàn)TRPM8中薄荷醇和icilin結(jié)合的斑點(diǎn)與PIP2的結(jié)合位點(diǎn)相鄰。這些結(jié)合位置的緊密接近表明PIP2和冷卻劑可能合作控制TRPM8中的結(jié)構(gòu)變化，使其能夠通過向大腦發(fā)送電信號(hào)來發(fā)出冷感應(yīng)信號(hào)，但這仍然是一個(gè)懸而未決的問題。
        

        “我們發(fā)現(xiàn)了薄荷醇與TRPM8的結(jié)合，我們對(duì)這個(gè)渠道如何開放有一些線索，但我們?nèi)匀徊煌耆斫膺@種薄荷醇結(jié)合如何與渠道開放相結(jié)合，”李說，并補(bǔ)充說他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃關(guān)注關(guān)于渠道未來如何開放。
        

        然而，他說，這個(gè)和未來的步驟是為了更好地理解TRPM8的工作方式，這很重要，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)也是止痛藥的目標(biāo)，包括含有薄荷醇的局部藥物。雖然激活它通常會(huì)導(dǎo)致疼痛緩解，在某些情況下像冷異常性疼痛，其中輕微的感覺，如皮膚上的幾滴冷水可能會(huì)導(dǎo)致疼痛，關(guān)閉通道可能有好處。
        
			

			
          
        
			
        
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