世界上大約1%的人口受到精神分裂癥(SZ)的影響，這是一種精神障礙，它會(huì)改變大腦感知、情感和判斷的基本過(guò)程，但它也是最不為人知的大腦障礙之一。凱斯西儲(chǔ)大學(xué)(Case Western Reserve University)的科學(xué)家及其在美國(guó)和中國(guó)的同事目前已經(jīng)證明，恢復(fù)一種大腦受體ErbB4的水平，可以幫助成年被敲除小鼠減輕精神分裂癥的癥狀。他們的結(jié)果表明，ErbB4也可以代表人類(lèi)治療的一個(gè)目標(biāo)。

“恢復(fù)ErbB4可能對(duì)患者有益——即使是那些大腦回路畸形的患者，”醫(yī)學(xué)博士林梅說(shuō)他是凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Case Western Reserve University School of Medicine)的神經(jīng)科學(xué)教授和主席。“我們現(xiàn)在正在研究如何恢復(fù)ErbB4改善腦細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，包括那些與其他精神疾病相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，如注意力缺陷多動(dòng)障礙和重度抑郁癥。”

該研究小組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上發(fā)表了一篇題為《成年ErbB4的基因恢復(fù)部分恢復(fù)了空小鼠的大腦功能》的論文。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)調(diào)節(jié)素1 (NRG1)及其受體酪氨酸激酶ErbB4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用。ErbB4參與抑制神經(jīng)遞質(zhì)GABA的維持。人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究都發(fā)現(xiàn)，NRG1和ErbB4及其基因的變化與精神分裂癥有關(guān)。梅博士的研究小組對(duì)小鼠的研究表明，ErbB4突變會(huì)改變大腦中的神經(jīng)信號(hào)，從而導(dǎo)致精神分裂癥的癥狀。“當(dāng)ErbB4在小鼠早期發(fā)生突變時(shí)，它會(huì)損害大腦回路，”梅博士說(shuō)。“它還會(huì)損害GABA在成年動(dòng)物中的傳播，導(dǎo)致精神分裂癥癥狀。”

調(diào)查NRG1-ErbB4信號(hào)的作用在動(dòng)物模型中沒(méi)有導(dǎo)致任何明確的答案是否障礙發(fā)展由于大腦細(xì)胞發(fā)育異?；蛴捎诋惓５纳窠?jīng)溝通因?yàn)檫z傳操作生成ErbB4突變是在非常年輕的老鼠,而成人精神分裂癥傾向于發(fā)展。梅博士補(bǔ)充說(shuō):“……以前的模型無(wú)法區(qū)分缺陷與幼鼠大腦的異常發(fā)育，還是后來(lái)發(fā)育的異常傳播有關(guān)。”

為了回答這個(gè)問(wèn)題，西儲(chǔ)大學(xué)的研究小組與中國(guó)南中大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)以及奧古斯塔大學(xué)喬治亞醫(yī)學(xué)院的同事合作，開(kāi)發(fā)了兩種新的精神分裂癥小鼠模型。在一種可誘導(dǎo)的敲除模型中，成年小鼠的ErbB4基因可能被化學(xué)方式但可逆地關(guān)閉。第二，恢復(fù)性敲除小鼠模型ErbB4在早期發(fā)育過(guò)程中缺失，但在后期可以恢復(fù)。

在這些誘導(dǎo)敲除小鼠中，早期腦細(xì)胞發(fā)育和外觀正常，但小鼠成年后ErbB4敲除后出現(xiàn)精神分裂癥癥狀。梅博士說(shuō):“通過(guò)誘導(dǎo)敲除小鼠，我們只在成年動(dòng)物身上消耗了ErbB4，這表明它會(huì)影響行為。”作者寫(xiě)道:“我們發(fā)現(xiàn)，成年小鼠ErbB4缺失會(huì)損害行為和GABA的釋放，但對(duì)神經(jīng)元數(shù)量和形態(tài)沒(méi)有影響。”

與誘導(dǎo)敲除動(dòng)物的正常大腦發(fā)育不同，在早期敲除ErbB4的恢復(fù)敲除動(dòng)物的神經(jīng)回路受損。這些老鼠也表現(xiàn)出精神分裂癥的癥狀。然而，當(dāng)ErbB4在成年期恢復(fù)時(shí)，精神分裂癥的一些癥狀可以減輕。“……在發(fā)育過(guò)程中，通過(guò)在成年階段恢復(fù)ErbB4的表達(dá)，一些由ErbB4零突變引起的缺陷得到了緩解，”作者說(shuō)。

梅博士補(bǔ)充說(shuō):“在被敲除的恢復(fù)小鼠中，ErbB4在發(fā)育過(guò)程中缺失，從而導(dǎo)致小鼠大腦回路受損。”“然而，當(dāng)ErbB4在一個(gè)畸形的回路中恢復(fù)時(shí)，小鼠在行為測(cè)試中得分更高……這項(xiàng)研究表明，糾正ErbB4信號(hào)可能對(duì)相關(guān)患者有治療作用。”

“總之，我們的結(jié)果表明NRG1-ErbB4信號(hào)在成年GABAergic傳遞和行為中起著關(guān)鍵作用，并提示在發(fā)育后期恢復(fù)NRG1-ErbB4信號(hào)可能對(duì)相關(guān)的大腦疾病有益，”研究人員總結(jié)道。“這些結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，證明ErbB4對(duì)發(fā)育后的突觸傳遞和可塑性至關(guān)重要，并表明恢復(fù)ErbB4信號(hào)可能對(duì)相關(guān)的SZ有益。”