美國科學(xué)家。美國、西班牙和瑞士已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，它可能是治療難治性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的新靶點(diǎn)?；蚬こ绦∈竽Ｐ?GEMM)研究和人類前列腺癌患者的數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合常規(guī)前列腺癌治療，靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶核受體結(jié)合集域蛋白2 (NSD2)的藥物治療可提高晚期和轉(zhuǎn)移性疾病的療效。

NSD2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)化酶，在基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)控制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所(IDIBELL)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由Alvaro Aytes博士和Katia Ruggero博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的新研究表明，前列腺腫瘤在治療耐藥性的進(jìn)展和獲得過程中產(chǎn)生的NSD2水平不斷增加，并依賴于這種蛋白質(zhì)繼續(xù)生長和擴(kuò)散。“……我們的研究表明,NSD2是前列腺癌轉(zhuǎn)移的功能驅(qū)動(dòng)程序,表明它可能是一個(gè)治療晚期前列腺癌的目標(biāo),”研究人員在他們的論文發(fā)表在自然通訊,標(biāo)題是,“NSD2是守恒的司機(jī)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展。”

轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，它會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生分子變化，最終使癌細(xì)胞逃離腫瘤并擴(kuò)散到遠(yuǎn)處。理想情況下，科學(xué)家將能夠研究在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的生物過程和分子機(jī)制。“然而，”作者指出，“在獲取癌癥患者的原發(fā)性腫瘤及其轉(zhuǎn)移方面的固有挑戰(zhàn)，使從頭轉(zhuǎn)移形成的研究變得困難。”“一個(gè)答案是使用GEMMs，當(dāng)腫瘤和轉(zhuǎn)移在模型生物體中發(fā)展時(shí)，GEMMs可以幫助它們進(jìn)入腫瘤和轉(zhuǎn)移。”

幾乎所有的前列腺癌死亡都是由于轉(zhuǎn)移而引起的，這些轉(zhuǎn)移往往對(duì)治療有抗藥性。該小組評(píng)論說，局部受限疾病患者的5年生存率超過95%，而轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的5年生存率下降到不到30%。晚期疾病也成為雄激素剝奪治療的頑固性疾病，發(fā)展成為具有去勢抗性的前列腺癌，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移。盡管研究復(fù)發(fā)性基因變化與前列腺癌擴(kuò)散,識(shí)別因果轉(zhuǎn)移性疾病的司機(jī)一直由于缺乏實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?可以進(jìn)行生物和分子分析轉(zhuǎn)移的發(fā)生,整個(gè)有機(jī)體的上下文中。

為了嘗試對(duì)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展的機(jī)制提供新的見解，艾特斯博士的團(tuán)隊(duì)求助于一種前列腺癌的寶石。他們發(fā)現(xiàn)，在他們的NPK小鼠模型中，轉(zhuǎn)移前和轉(zhuǎn)移后原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出非常不同的表達(dá)譜。“……轉(zhuǎn)移后原發(fā)性腫瘤的表達(dá)譜與肺、肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的表達(dá)譜非常相似，”他們寫道。通過對(duì)動(dòng)物原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的譜系追蹤，研究人員能夠在小鼠模型中識(shí)別腫瘤進(jìn)展的分子特征。這個(gè)特征是高度保守的，與之前報(bào)道的人類轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展的一個(gè)非常相似的特征相對(duì)應(yīng)。“……這些分子分析定義了NPK小鼠模型中從頭轉(zhuǎn)移進(jìn)展的細(xì)胞內(nèi)在特征，該模型與人類前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展高度保守。”

隨后的跨物種計(jì)算分析比較了小鼠和人類的特征，強(qiáng)調(diào)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD2是轉(zhuǎn)移進(jìn)展的保守主調(diào)控因子。有趣的是,研究人員寫道,“NSD2是一個(gè)假定的代數(shù)余子式的雄激素受體之前與晚期前列腺癌…”后續(xù)基因表達(dá)分析證實(shí),盡管NSD2僅表現(xiàn)在低水平non-metastatic前列腺腫瘤的老鼠,它的表達(dá)升高在轉(zhuǎn)移性腫瘤及其轉(zhuǎn)移。對(duì)人類前列腺癌數(shù)據(jù)的評(píng)估以及對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的直接檢查也發(fā)現(xiàn)，在癌癥進(jìn)展過程中，NSD2在mRNA和蛋白水平上均有增加，并且在進(jìn)展較早的階段，NSD2的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于早期前列腺原發(fā)性腫瘤。

令人鼓舞的是，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類和小鼠前列腺癌細(xì)胞中，通過基因沉默NSD2可以減少細(xì)胞集落的形成，并顯著抑制細(xì)胞的侵襲。在前列腺癌小鼠模型中，通過基因抑制HSD2可提高生存率，減輕轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，且不影響原發(fā)性腫瘤生長。類似地，在使用一種名為MCTP-39的化合物的人類前列腺癌異種移植中，NSD2的藥理學(xué)抑制與腫瘤體積減少有關(guān)。“總的來說，這些觀察表明NSD2的表達(dá)增加與致命性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌有關(guān)，并確定NSD2與轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展的功能相關(guān)性，”作者說。“連同在體內(nèi)沉默NSD2的結(jié)果，這些關(guān)于MCTP-39治療的發(fā)現(xiàn)表明，NSD2可能是晚期前列腺癌的干預(yù)靶點(diǎn)。”

作者說，他們的研究證明了對(duì)GEMM和人類癌癥的分子數(shù)據(jù)進(jìn)行跨物種評(píng)估以確定轉(zhuǎn)移進(jìn)展機(jī)制的價(jià)值。“我們建議，將相關(guān)GEMMs的腫瘤和轉(zhuǎn)移的分子分析與人類癌癥的跨物種計(jì)算分析相結(jié)合的總體策略，可以被廣泛采用，以確定預(yù)防、檢測和潛在治療其他癌癥轉(zhuǎn)移進(jìn)展的新靶點(diǎn)。”

研究結(jié)果表明，將NSD2抑制劑與PI-3激酶、雄激素受體、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶成分EZH2和/或DNA修復(fù)機(jī)制等靶點(diǎn)的抑制相結(jié)合，“這些靶點(diǎn)本身對(duì)前列腺癌具有靶向性和高度相關(guān)性”，可能為轉(zhuǎn)移性前列腺癌提供有前途的治療方案。研究人員還建議在他們的小鼠模型中測試不同的治療組合。