發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的一篇論文，一個(gè)人dna中的一小塊——比一個(gè)典型基因小幾千倍——產(chǎn)生的一種分子，對(duì)一個(gè)人能否控制自己的肌肉有著至關(guān)重要的影響。

在這篇論文中，索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們報(bào)告說(shuō)，動(dòng)物無(wú)法產(chǎn)生許多被稱為microRNAs的遺傳分子中的一種，就會(huì)出現(xiàn)破壞性神經(jīng)退行性疾病的癥狀，比如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)和脊髓性肌萎縮癥(SMA)。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了之前對(duì)microrna在神經(jīng)系統(tǒng)中作用的認(rèn)識(shí)，并可能為通過(guò)糾正功能失調(diào)的microrna治療神經(jīng)退行性疾病開(kāi)辟新的途徑。

“這確實(shí)為另一種理解此類神經(jīng)退行性疾病的方法打開(kāi)了可能性的新世界，”索爾克研究中心的資深作者塞繆爾·普法夫教授(Samuel Pfaff)說(shuō)。他也是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究員和本杰明·h·劉易斯(Benjamin H. Lewis)主席。

MicroRNA分子是一個(gè)相對(duì)較新的科學(xué)研究熱點(diǎn)。當(dāng)整個(gè)人類基因組在2003年被繪制出來(lái)時(shí)，編碼蛋白質(zhì)的基因——構(gòu)建和調(diào)節(jié)身體的分子——在很大程度上是疾病和基礎(chǔ)研究的焦點(diǎn)。

微小的“非編碼”rna，即microrna，是在1993年通過(guò)對(duì)簡(jiǎn)單蠕蟲(chóng)的研究首次發(fā)現(xiàn)的，然而，它們對(duì)人類的重要性卻不太清楚。但分子生物學(xué)家多年來(lái)一直忽視microrna，因?yàn)樗鼈凅w積小，無(wú)法編碼蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是細(xì)胞的關(guān)鍵組成部分。

一旦產(chǎn)生了microrna，它們就附著在現(xiàn)有的信使rna(攜帶遺傳解碼信息的分子)上，阻止它們?cè)诩?xì)胞中產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。這種效果就像在單元格中稍微降低發(fā)生的事情的音量，而不是打開(kāi)一個(gè)新的通道。

“微rna并不像我們想象的那樣是細(xì)胞中基因的戲劇性開(kāi)關(guān)。相反，microrna是基因活動(dòng)的微調(diào)控制——這是它們?cè)诩?xì)胞中作用難以確定的另一個(gè)原因，”Pfaff說(shuō)。

“原因很多,小rna沒(méi)有大量的關(guān)注,但我們看到的線索,microRNA值得更多的關(guān)注,盡管他們可能不是最有效的調(diào)節(jié)基因,”Neal阿明說(shuō),這篇論文的第一作者和研究生普法夫?qū)嶒?yàn)室。詳細(xì)的證據(jù),應(yīng)考慮小分子核糖核酸源自新興意識(shí)到基因微生產(chǎn)在ALS和SMA患者經(jīng)常突變。

通過(guò)使用復(fù)雜的方法對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(從神經(jīng)系統(tǒng)向肌肉傳遞脈沖的神經(jīng)細(xì)胞)中rna的收集進(jìn)行標(biāo)記、純化和排序，amin發(fā)現(xiàn)在這些類型的神經(jīng)細(xì)胞中，有一種名為miR-218的microRNA特別豐富。

在他們最新的論文中，索爾克的研究人員使用了一種名為CRISPR-Cas9的強(qiáng)大的新基因編輯技術(shù)，精確地剪掉了小鼠基因組中負(fù)責(zé)生成miR-218的DNA片段，這是他們研究運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的模型系統(tǒng)。研究小組還進(jìn)行了幾次生物信息學(xué)測(cè)試，結(jié)果顯示這種微小的RNA直接控制了300多個(gè)基因。

先前研究的microrna主要與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的缺陷有關(guān)，這種缺陷被稱為神經(jīng)發(fā)生。這正是大多數(shù)人對(duì)我們的microRNA的期望，”Pfaff說(shuō)。“然而，在我們的實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)發(fā)生是完全完整的。”

雖然老鼠的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常，但只有在神經(jīng)與肌肉的特定結(jié)合點(diǎn)，信號(hào)才開(kāi)始出錯(cuò)。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元開(kāi)始死亡之前，老鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變得極度興奮，就像在ALS和sma中看到的那樣。

盡管實(shí)驗(yàn)結(jié)果與ALS等神經(jīng)退行性疾病的病程有很大相似之處，但作者警告說(shuō)，這只是第一步。ALS是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，只有大約5%的病例是遺傳的，大多數(shù)病例似乎是由遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜作用造成的。

“我們還沒(méi)有直接證明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和這種微rna之間的聯(lián)系，”阿明說(shuō)，他也是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目的一名學(xué)生。“下一步是進(jìn)一步研究這種微rna與運(yùn)動(dòng)疾病患者之間的直接聯(lián)系。”

Pfaff補(bǔ)充說(shuō)，如果未來(lái)的研究證實(shí)功能失調(diào)的microRNA在這些疾病中發(fā)揮了作用，那么近期生物醫(yī)學(xué)的其他進(jìn)展就有望恢復(fù)細(xì)胞中的microRNA功能。

但是，這篇論文的發(fā)現(xiàn)的意義甚至可能超越運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特定疾病。

Pfaff說(shuō):“它打破了關(guān)于microrna在神經(jīng)系統(tǒng)中作用的一些常見(jiàn)成見(jiàn)，這為人們開(kāi)始將microrna作為一類可能與許多神經(jīng)退行性疾病有重要聯(lián)系的分子來(lái)研究打開(kāi)了大門(mén)。”