位于西雅圖的華盛頓大學(UW)蛋白質設計研究所(IPD)的研究人員說，他們已經(jīng)創(chuàng)造出一種新的蛋白質，這種蛋白質可以模仿關鍵的免疫調節(jié)白介素2 (IL-2)的作用。IL-2是一種有效的抗癌藥物，是治療自身免疫性疾病的有效藥物。然而，其毒性副作用限制了其臨床應用。

在一篇文章(“新創(chuàng)的設計和選擇性地模仿和IL-15”- 2)最近發(fā)表在《自然》雜志上,科學家們報告使用計算機程序設計一種蛋白質,它們顯示在動物模型有相同的刺激能力抗癌天然- 2 t細胞,但不引起有害的副作用。研究人員說，這一成果為設計以蛋白質為基礎的治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病的療法開辟了新途徑。

這種新蛋白被命名為Neo-2/15，因為除了模仿IL-2的作用外，這種蛋白還可以模仿另一種白細胞介素IL-15的作用，IL-15目前正在作為另一種可能的抗癌免疫療法進行研究。

“我們描述了一種全新的計算方法，用于設計再現(xiàn)自然細胞因子結合位點的蛋白質，但這些蛋白質在拓撲結構或氨基酸序列上是不相關的。”我們使用這一策略設計模仿中央免疫細胞因子白介素2(2)綁定到- 2受體βγc異質二聚體(IL-2Rβγc),但沒有結合位點IL-2Rα(也稱為CD25)或IL-15Rα(也稱為CD215)。hyper-stable設計,結合人類和小鼠IL-2Rβγc親和力高于自然的細胞因子,引起下游細胞信號獨立IL-2RαIL-15Rα,”研究人員寫道。

“晶體結構的優(yōu)化設計neoleukin-2/15(Neo-2/15),單獨和與IL-2Rβγc復雜,非常類似于設計模型。Neo-2/15在黑素瘤和結腸癌的小鼠模型中具有優(yōu)于IL-2的治療活性，具有較低的毒性和不可檢測的免疫原性。我們構建超穩(wěn)定從頭模擬藥物的策略可以廣泛應用于信號蛋白，從而創(chuàng)造出更好的治療候選藥物。

“30年來，人們一直試圖改變IL-2，使其更安全、更有效，但由于自然產(chǎn)生的蛋白質往往不太穩(wěn)定，事實證明很難做到這一點，”該論文的第一作者、IPD生物化學家丹尼爾·阿德里亞諾·席爾瓦博士(Daniel-Adriano Silva)說。“Neo-2/15非常小，非常穩(wěn)定。因為我們是從頭開始設計的，我們了解它的所有部分，我們可以繼續(xù)改進它，使它更加穩(wěn)定和活躍。

“Neo-2/15的治療特性至少與自然產(chǎn)生的IL-2一樣好，甚至更好，但其經(jīng)計算設計的毒性要小得多，”另一位主要作者Umut Ulge醫(yī)學博士補充道，他是一名內科醫(yī)生和IPD生物化學家。

IL-2已經(jīng)被用作沒有其他治療方案的癌癥患者的最后一根救命稻草。對于一些晚期黑色素瘤或腎細胞癌患者，IL-2的治愈率可高達7%。然而，它的使用是有限的，因為它只能安全地提供給最健康的病人，而且只能在專業(yè)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護病房使用。

IL-2通過與細胞表面受體結合作用于兩種免疫細胞。IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數(shù)量和性質。天然IL-2可以激活細胞-和-受體負責抗腫瘤活性。然而，自然IL-2優(yōu)先與另一種免疫細胞結合，這種細胞除了受體和受體外還有受體。這些細胞會引起嚴重的毒性和免疫抑制等副作用。到目前為止，所有批準的IL-2療法不幸地導致這些非靶細胞的優(yōu)先激活。

這種新蛋白質不優(yōu)先與有害細胞結合。根據(jù)研究人員的說法，這種分子能夠激活靶向腫瘤細胞，而不會優(yōu)先激活負責毒性和免疫抑制的非靶向細胞。

從頭開始設計這一發(fā)現(xiàn)表明,蛋白質會導致bio-superior分子增強治療屬性和較小的副作用幾乎任何生物分子的結構是已知或可預測,首席研究員和研究所所長大衛(wèi)·貝克說,華盛頓大學醫(yī)學院的生物化學教授和霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。

為了設計一種不會產(chǎn)生這些副作用的抗癌蛋白質，研究人員使用了貝克實驗室開發(fā)的名為Rosetta的計算機程序。研究小組設計的蛋白質表面可以結合并激活IL-2受體-和-，而不是IL-2受體-，后者是有害細胞的一部分。

科學家們設計了緊密的蛋白質作為支架，將兩個結合位點固定在合適的位置。然后他們優(yōu)化了最佳支架的氨基酸序列。這一努力產(chǎn)生了一種與天然IL-2完全不同的最終致密蛋白。在實驗室和動物模型中，它與IL-2受體-和-結合，激活抗癌免疫細胞，減緩腫瘤生長。由于設計的蛋白對受體沒有結合位點，因此有效劑量的Neo-2/15不會產(chǎn)生毒性副作用。