加州大學洛杉磯分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學和干細胞研究中心的科學家發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞皮膚癌不需要增加葡萄糖來促進其發(fā)育和生長，這與長期以來對癌癥代謝的信念相反。

這些發(fā)現(xiàn)可以更好地了解許多癌癥的代謝需求，并為鱗狀細胞皮膚癌和其他形式的上皮癌開發(fā)更有效的療法。

由資深作者Heather Christofk和Bill Lowry領導的這項研究發(fā)表在Nature Communications雜志上。

癌癥代謝理論的基本學說是癌細胞是糖酵解的，這意味著它們比正常細胞消耗更多的葡萄糖并產生更多的乳酸。這種代謝轉變，稱為有氧糖酵解，或Warburg效應，已在數(shù)千個實驗和激發(fā)的治療中觀察到，旨在通過阻止癌細胞增加其葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長。迄今為止，這種治療方法尚未在臨床試驗中證明是成功的。

考慮到這些臨床局限性，Christofk和Lowry開始研究增加葡萄糖消耗是否對癌癥的形成和生長是不可或缺的。

他們決定以鱗狀細胞皮膚癌作為模型來解決這個問題，因為他們近年來已經對這種癌癥的性質做了兩個關鍵的發(fā)現(xiàn)。

在2011年，他們確定鱗狀細胞皮膚癌，形成于皮膚表面的薄而扁平的細胞 - 可能來自毛囊干細胞。毛囊干細胞在整個人的一生中產生毛發(fā)并且大部分保持不活動狀態(tài)，但是在新的毛發(fā)周期中起作用，即新毛發(fā)生長時。在2017年，他們發(fā)現(xiàn)毛囊干細胞是糖酵解的，并增加他們的葡萄糖消耗，以快速激活和產生毛囊。

“這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了我們的疑問：鱗狀細胞皮膚癌細胞是否是糖酵解的，因為它們是癌細胞，改變了它們的新陳代謝，促使它們快速生長，或者因為它們起源于毛囊干細胞的細胞是糖酵解的?” 分子，細胞和發(fā)育生物學教授洛瑞說。

為了回答這個問題，研究小組研究了毛囊干細胞經過基因改造以限制其葡萄糖消耗的動物模型中鱗狀細胞皮膚癌的進展。具體而言，它們去除了一種叫做乳酸脫氫酶-α的基因，該基因催化細胞將葡萄糖轉化為乳酸的過程中的最后一步。使該基因失活阻止了最后一步的發(fā)生，從而導致細胞顯著降低其葡萄糖消耗。

這種變化對癌癥發(fā)病率或進展沒有影響。當面對葡萄糖不足以滿足其增加的需求時，該模型中的癌細胞僅僅改變其代謝以從氨基酸谷氨酰胺獲得能量。

“這些研究結果表明，腫瘤具有代謝靈活性，可以使用除葡萄糖以外的營養(yǎng)來促進生長，”生物化學與分子和醫(yī)學藥理學副教授Christofk說。“了解癌癥用于生長的所有營養(yǎng)成分對于開發(fā)能成功靶向癌癥新陳代謝的藥物至關重要。”

該團隊通過使用經過基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊干細胞進行逆向實驗，對他們的發(fā)現(xiàn)進行了雙重檢查。如果他們最初的發(fā)現(xiàn)不正確，刺激葡萄糖消耗會使腫瘤生長得更快 - 事實并非如此。

“這些細胞仍然會形成癌癥，但它們并沒有更快地形成癌癥，也沒有那么嚴重，”洛瑞實驗室的博士后研究員，該研究的第一作者艾梅·弗洛雷斯說。“該疾病的行為和進展與葡萄糖消耗減少的模型中觀察到的疾病非常相似。”

作為下一步，該團隊將進行實驗，以確定減少葡萄糖和谷氨酰胺的消耗是否可以阻止鱗狀細胞皮膚癌的生長。

“如果限制癌癥對這兩種營養(yǎng)素的攝入量是有效的，那么這就意味著以聯(lián)合療法的形式走向臨床，”洛瑞說。

已經有一些證據(jù)表明這種聯(lián)合治療可以治療鱗狀細胞肺癌。David Shackelford是肺癌和重癥監(jiān)護醫(yī)學部門的副教授，也是加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心Christofk和Lowry的同事，他發(fā)現(xiàn)鱗狀細胞肺癌在無法增加葡萄糖消耗時會代謝谷氨酰胺。

Shackelford和他的合作者 - 包括Christofk--也發(fā)現(xiàn)了兩種候選藥物，當它們結合使用時，可以通過減少這兩種營養(yǎng)素的攝取來阻止鱗狀細胞肺癌的生長。

Lowry警告說，盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，將鱗狀細胞癌聯(lián)合療法引入人類的道路還很漫長。“你為潛在治療添加的每種藥物都有其自身的風險和副作用，因此識別和檢測對人類安全有效的聯(lián)合療法是一個漫長而艱巨的過程，”他說。

這項研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持，加州大學洛杉磯分校瓊森癌癥中心基金會的影響撥款以及加州大學洛杉磯分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學和干細胞研究中心的研究獎。