早在3個(gè)月大的時(shí)候，患有嚴(yán)重癲癇癥狀的嬰兒Dravet綜合征開始出現(xiàn)驚厥性癲癇發(fā)作，在此期間他們的手臂和腿部反復(fù)痙攣。當(dāng)他們成為幼兒時(shí)，另一種類型的癲癇發(fā)作開始出現(xiàn)。這些癲癇發(fā)作不會(huì)引起明顯的抽搐，但會(huì)破壞意識(shí)，每天可發(fā)生50次以上。對(duì)于檢測(cè)和難以治療的挑戰(zhàn)，這些非驚厥性癲癇發(fā)作常常被父母和醫(yī)生忽視。

最近發(fā)表在“ 細(xì)胞報(bào)道 ”雜志上的一項(xiàng)研究表明，這種沉默發(fā)作在Dravet綜合征的小鼠模型中，并確定了可以阻止它們的大腦區(qū)域。

“我們能夠確定導(dǎo)致癲癇發(fā)作的大腦中的確切位置，”該研究的資深作者，格拉德斯通研究所助理研究員Jeanne Paz博士說。“這一發(fā)現(xiàn)使我們能夠開發(fā)出兩種新的策略來預(yù)防模擬Dravet綜合征的小鼠非痙攣性癲癇發(fā)作。”

通過與加州大學(xué)舊金山分校兒科癲癇學(xué)家Maria Roberta Cilio博士合作，Paz證實(shí)她的發(fā)現(xiàn)可能與人類狀況有關(guān)。

“如果我們能成功消除Dravet綜合征患兒的非驚厥性癲癇發(fā)作，我們就可以顯著提高他們的生活質(zhì)量，”加州大學(xué)舊金山分校兒科癲癇中心研究主任Cilio說。“我們終于可以為他們提供充分發(fā)揮潛力的最佳條件。”

10名Dravet綜合征患者中有近8名患有基因突變，導(dǎo)致發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作，甚至可導(dǎo)致猝死。受影響的兒童也有認(rèn)知缺陷，睡眠困難和自閉癥樣行為。

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神經(jīng)元是高度專業(yè)化的腦細(xì)胞，它們相互發(fā)送信號(hào)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)基本和高級(jí)腦功能。當(dāng)神經(jīng)元“發(fā)射”時(shí)，它釋放一個(gè)攜帶接收細(xì)胞指令的信號(hào)。雖然興奮性細(xì)胞指示下一個(gè)細(xì)胞采取行動(dòng)，但抑制性細(xì)胞發(fā)送信號(hào)以抑制接收細(xì)胞的活動(dòng)。當(dāng)興奮性細(xì)胞功能過強(qiáng)或抑制性細(xì)胞功能過弱時(shí)，就會(huì)引起癲癇發(fā)作 - 這兩種情況都會(huì)導(dǎo)致大腦中過多細(xì)胞同時(shí)興奮。

以前的動(dòng)物研究表明，當(dāng)抑制細(xì)胞在稱為大腦皮層的大腦區(qū)域中沒有足夠的活性時(shí)，會(huì)引起驚厥性癲癇發(fā)作。從那時(shí)起，科學(xué)領(lǐng)域一直致力于尋找能夠增強(qiáng)這些細(xì)胞功能的治療方法。

另一方面，Paz和她的實(shí)驗(yàn)室研究了大腦的不同區(qū)域：丘腦。該區(qū)域在認(rèn)知，睡眠，注意力和意識(shí)中起著重要作用。

“所有這些因素在Dravet綜合征患者中的改變方式不太可能僅由大腦皮層的變化引起，”Paz解釋說，他也是加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)助理教授。“我們想看看這個(gè)大腦區(qū)域會(huì)發(fā)生什么，以及在這種綜合癥的情況下它的細(xì)胞可能會(huì)如何改變。”

研究人員預(yù)計(jì)丘腦中的抑制性細(xì)胞活性較低，與大腦皮質(zhì)中的相似。令人驚訝的是，他們看到的恰恰相反

“我們發(fā)現(xiàn)丘腦中的抑制細(xì)胞在Dravet綜合征小鼠模型中非?；钴S，”該研究的主要作者之一，Paz實(shí)驗(yàn)室的前博士后學(xué)者Stefanie Ritter-Makinson博士說。

Ritter-Makinson與其他主要作者Alexandra Clemente-Perez博士密切合作，使用腦電圖或EEG記錄腦電波并檢測(cè)Dravet綜合征小鼠腦活動(dòng)異常。他們還觀察到這些非驚厥性癲癇發(fā)作比痙攣性癲癇發(fā)作頻繁得多，在一些小鼠中每天發(fā)生數(shù)百次。

就在Paz與年幼兒童遺傳性癲癇診斷和治療專家Cilio接觸時(shí)，確認(rèn)人類患者的癲癇發(fā)作相同。

“瑪麗亞·羅伯塔證實(shí)，她目睹了患者癲癇發(fā)作的相同類型，并與我們分享了一些人類腦電圖記錄，”帕茲說。“我們并排比較了人類和鼠標(biāo)的記錄，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)它們的匹配程度如何。我們感到鼓舞的是，我們的工作可以轉(zhuǎn)化為真實(shí)的人，所以我們繼續(xù)尋找阻止癲癇發(fā)作的方法。”

減少癲癇發(fā)作的兩種策略

在某些情況下，非驚厥性癲癇發(fā)作被稱為“非典型失神發(fā)作”。非典型，因?yàn)樗鼈兂掷m(xù)時(shí)間更長(zhǎng) - 平均10至??30秒 - 比典型的失神癲癇患兒更長(zhǎng)。缺席，因?yàn)榛颊呖雌饋砗孟裨诠羝陂g精神上缺席，因?yàn)樗麄兪ヒ庾R(shí)但沒有崩潰。Paz將這些癲癇發(fā)作稱為“沉默”，因?yàn)槿绻麤]有腦電圖記錄，它們就會(huì)被忽視。

當(dāng)一個(gè)孩子正在經(jīng)歷癲癇發(fā)作時(shí)，她或他似乎心不在焉，茫然地盯著太空。這可以被視為孩子沒有注意，但在日常生活中會(huì)產(chǎn)生許多不利影響。

“想象一下，在我說話的時(shí)候，你有幾個(gè)20秒的空白;你會(huì)對(duì)我所說的內(nèi)容有所了解，但你不會(huì)理解所有這些，”Cilio解釋道。“雖然它們可能不像驚厥一樣戲劇性，但這些中斷可能會(huì)在一天中定期發(fā)生，因此它們會(huì)嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)。”

與其他類型的癲癇發(fā)作相比，Dravet綜合征患者的非驚厥性癲癇發(fā)作特別難以治療。即使是最新的治療方法也無法有效預(yù)防或阻止它們。例如，基于大麻的藥物(Cilio是其中的領(lǐng)導(dǎo)者)可以減少驚厥發(fā)作的次數(shù)，但對(duì)靜默癲癇發(fā)作的頻率幾乎沒有影響。

在這項(xiàng)新研究中，Paz確定了兩種阻止小鼠非驚厥性癲癇發(fā)作的方法。

首先，她和她的團(tuán)隊(duì)使用光遺傳學(xué)操縱小鼠大腦中特定神經(jīng)元的活動(dòng)，這種方法可以用激光控制神經(jīng)元的活動(dòng)。他們開發(fā)了檢測(cè)癲癇發(fā)作的方法，并在檢測(cè)后迅速改變丘腦中神經(jīng)元的活動(dòng)以阻止癲癇發(fā)作。

“這種方法使我們能夠確定在Dravet綜合征模型中啟動(dòng)和中止非驚厥性癲癇發(fā)作所需的特定細(xì)胞和大腦活動(dòng)，”Paz說。“過去很難做到這一點(diǎn)，因?yàn)榘d癇發(fā)作涉及一個(gè)非常龐大的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，可以在幾毫秒內(nèi)發(fā)出大腦周圍的信號(hào)。因此，我們必須立即在其原產(chǎn)地檢測(cè)它們。 “

光遺傳學(xué)不能用于人類，因此Paz尋找可以達(dá)到相同結(jié)果的藥物。她發(fā)現(xiàn)一種名為EBIO1的藥物減少了丘腦中抑制細(xì)胞的放電。當(dāng)Dravet模型小鼠用這種藥物治療時(shí)，它們的癲癇發(fā)作明顯減少，在某些情況下甚至停止。

“非常令人興奮的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物已經(jīng)存在，針對(duì)我們發(fā)現(xiàn)的非痙攣性癲癇發(fā)作的大腦活動(dòng)，”Paz說。“據(jù)我們所知，它從未被用于癲癇，但當(dāng)它用于運(yùn)動(dòng)障礙的臨床試驗(yàn)時(shí)，沒有報(bào)道任何副作用。”

當(dāng)一種藥物已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于安全時(shí)，它可以更快地提供給患者。

短期和未來機(jī)會(huì)

Paz及其團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過對(duì)丘腦的作用治療非驚厥性癲癇發(fā)作的藥物，并且可以解釋為什么不能降低丘腦活性的抗癲癇藥物不能有效阻止這些癲癇發(fā)作。

“珍妮的工作確定了大腦中用于治療Dravet綜合征的全新目標(biāo)區(qū)域，”Cilio說。“她的研究是真實(shí)轉(zhuǎn)化工作的一個(gè)例子，基礎(chǔ)研究工作可以直接影響臨床患者。”

“我們嘗試了兩種不同的方法，”Paz說，“光遺傳學(xué)可能成為未來的一種選擇，而這種藥物可以很快提供給人類患者。” “當(dāng)我最近在美國癲癇學(xué)會(huì)上發(fā)表我的研究結(jié)果時(shí)，一些醫(yī)生表達(dá)了對(duì)在臨床上測(cè)試這種FDA批準(zhǔn)的藥物的濃厚興趣。”

帕茲補(bǔ)充道，“希望這對(duì)這些孩子來說會(huì)改變生活。”