Copaxone是一種用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥物。據(jù)認(rèn)為，遺傳學(xué)可以解釋患者對(duì)藥物反應(yīng)的可變性。研究今天公布的基因組醫(yī)學(xué)調(diào)查回應(yīng)Copaxone中，位于跨MS患者的基因組中基因的單核苷酸多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)。

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種具有已知遺傳影響的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺傳學(xué)決定了誰(shuí)獲得了MS，疾病的嚴(yán)重程度以及疾病的進(jìn)展速度。MS患者對(duì)藥物的反應(yīng)不同，一些患者的反應(yīng)明顯好于其他患者。MS研究界越來(lái)越傾向于認(rèn)為患者的遺傳特征會(huì)影響他們對(duì)MS藥物的反應(yīng)。

Copaxone是一種偶然發(fā)現(xiàn)的有效對(duì)抗MS的藥物。雖然其臨床療效和安全性在長(zhǎng)期研究和臨床實(shí)踐中已得到充分證實(shí)，但其作用機(jī)制仍然是研究的主題。研究表明，Copaxone對(duì)MS的保護(hù)作用部分是由于其與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用。與其他MS藥物一樣，對(duì)Copaxone的藥物反應(yīng)因患者而異。

在2017年5月的“基因組醫(yī)學(xué)”雜志上，我和我的共同作者描述了我們?cè)贛S有史以來(lái)進(jìn)行的最大藥物遺傳學(xué)研究中對(duì)Copaxone反應(yīng)變異的遺傳基礎(chǔ)的研究。在共有來(lái)自34個(gè)國(guó)家的553個(gè)臨床中心共招募的10個(gè)臨床試驗(yàn)的2,422名患者中，我們調(diào)查了對(duì)Copaxone的反應(yīng)與單核苷酸多態(tài)性(SNP)之間的關(guān)聯(lián)，這些染色體上的核苷酸可以以多種形式存在(即在人群中是多態(tài)的。

其中一些試驗(yàn)包括連續(xù)隨訪超過(guò)20年的患者，使我們的研究成為在極長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)檢查對(duì)MS藥物反應(yīng)的少數(shù)患者之一。我們?cè)趦蓚€(gè)臨床試驗(yàn)的患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了與Copaxone反應(yīng)相關(guān)的SNP，并在其余8個(gè)試驗(yàn)中驗(yàn)證了我們的發(fā)現(xiàn)。

我們發(fā)現(xiàn)包含四個(gè)SNP的遺傳特征對(duì)對(duì)Copaxone的響應(yīng)具有最大影響。此外，簽名與用安慰劑或IFN-β(Avonex)治療的患者的反應(yīng)無(wú)關(guān)，這是試驗(yàn)中使用的另一種MS藥物。這表明包含四個(gè)SNP的特征對(duì)Copaxone反應(yīng)具有特異性，而不僅僅是MS進(jìn)展或?qū)FN-β反應(yīng)的指示。SNP是四種基因的一部分，MBP，HLA-DQB2，UVRAG和ZAK(CDCA7)。

在身體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)的保護(hù)性覆蓋物(稱為髓鞘)促進(jìn)信號(hào)的快速傳導(dǎo)，使細(xì)胞能夠相互通信。在MS患者中，來(lái)自免疫系統(tǒng)的被誤導(dǎo)的T細(xì)胞攻擊髓鞘，將其剝離并隨時(shí)間推移損傷神經(jīng)。HLA-DQB2是一種產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因，使免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并攻擊髓鞘。

通過(guò)模仿構(gòu)成髓鞘的蛋白質(zhì)髓鞘堿性蛋白(MBP)，Copaxone通過(guò)減少和轉(zhuǎn)移免疫系統(tǒng)的影響來(lái)保護(hù)鞘。最近已經(jīng)顯示UVRAG影響免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的命運(yùn)，并且已知ZAK在應(yīng)激期間被激活并且與MS患者的腦損傷相關(guān)。簽名中SNP背后的這四個(gè)基因的生物學(xué)作用有助于提高我們對(duì)Copaxone作用機(jī)制的理解。

4-SNP特征鑒定了MS患者群體的~10%子集，其與試驗(yàn)前的復(fù)發(fā)率相比，其年復(fù)發(fā)率降低了93%。最近另一組研究人員進(jìn)行了類似的觀察，他們使用SNP特征來(lái)鑒定對(duì)IFN-β無(wú)反應(yīng)的10%患者，這是另一種主要的MS治療方法。

這些發(fā)現(xiàn)表明每種SNP對(duì)藥物反應(yīng)的影響很小。即使多個(gè)SNP組合在一個(gè)簽名中，它們也無(wú)法解釋許多患者的藥物反應(yīng)，并且對(duì)于臨床應(yīng)用而言不夠強(qiáng)大。這強(qiáng)調(diào)了需要研究許多SNP的影響，而不是逐個(gè)研究，當(dāng)有多個(gè)SNP需要分析時(shí)，這種策略更容易并經(jīng)常使用。

對(duì)MS構(gòu)成藥物反應(yīng)的廣泛可變的臨床定義也提出了挑戰(zhàn)。我們發(fā)現(xiàn)，使用藥物反應(yīng)的臨床定義之一發(fā)現(xiàn)的四SNP特征實(shí)際上與許多其他常用的藥物反應(yīng)定義一致。

本研究中的研究結(jié)果是識(shí)別遺傳特征的一個(gè)令人鼓舞的開(kāi)端，可幫助指導(dǎo)MS臨床醫(yī)生為其患者選擇最佳治療方案。然而，作為一個(gè)研究社區(qū)，我們還有很長(zhǎng)的路要走，以充分了解哪些患者對(duì)包括Copaxone在內(nèi)的任何給定藥物都有最佳反應(yīng)。