從癌癥基因組數(shù)據(jù)中確定最合適的療法是個(gè)性化癌癥醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)。醫(yī)生和研究人員面臨著長(zhǎng)長(zhǎng)的腫瘤特異性基因組變異列表，其中大多數(shù)變異體在臨床上是“不可治療的” - 這意味著它們的生物學(xué)作用未知或與腫瘤生物學(xué)無關(guān)。此外，目前已知的癌癥驅(qū)動(dòng)基因列表具有臨床局限性，因?yàn)檫@些基因的基因組改變對(duì)于腫瘤發(fā)展，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活可能是必需的，但是相同的基因可能不能通過目前的療法靶向。

這種情況需要新的生物信息學(xué)方法來解釋基因組改變，評(píng)估其臨床相關(guān)性和藥物可行性，并提供優(yōu)先的基于證據(jù)的定制抗癌療法列表，以促進(jìn)臨床決策。

介紹PanDrugs

我們開發(fā)了PanDrugs，這是一種新型數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，可根據(jù)癌癥患者的生物學(xué)和臨床相關(guān)性以及治療干預(yù)的機(jī)會(huì)來評(píng)估癌癥患者的基因組譜。該方法掃描PanDrugs數(shù)據(jù)庫(kù)(PanDrugsdb)并返回由用戶提供的基因組變體(或基因)列表估計(jì)的優(yōu)先候選藥物和可靶向基因。

PanDrugs通過合并兩個(gè)評(píng)分進(jìn)行操作，這些評(píng)分整合了各種臨床，生物學(xué)和藥理學(xué)來源，以提出量身定制的抗癌療法。基因評(píng)分(GScore)基于支持基因臨床意義的證據(jù)水平及其在癌癥中的生物相關(guān)性和藥物評(píng)分(DScore)估計(jì)藥物反應(yīng)和治療適應(yīng)性。

與當(dāng)前工具相比，另一個(gè)獨(dú)特的功能是擴(kuò)大搜索空間以提供治療選擇。換句話說，PanDrugs建議直接靶標(biāo)的治療(例如，有助于疾病表型的基因并且可以直接被可用藥物靶向)和生物標(biāo)志物(例如可以預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)但蛋白質(zhì)產(chǎn)物不是藥物靶標(biāo)的基因)本身)。

然而，PanDrugs還整合了基于系統(tǒng)生物學(xué)知識(shí)的層，該層自動(dòng)檢查生物電路，將癌癥候選基因列表之外的癌癥候選療法擴(kuò)展到整個(gè)可藥物途徑。這種新穎的“通路成員”策略擴(kuò)展了癌癥患者的治療機(jī)會(huì)，并開辟了個(gè)性化醫(yī)療的新途徑。在這篇文章中，我們應(yīng)用這一策略來說明沒有可藥物治療的癌癥因子改變基因的前列腺癌，乳腺癌和結(jié)直腸癌患者將如何受益于臨床實(shí)踐中使用的治療。

PanDrugs數(shù)據(jù)庫(kù)本身代表了一個(gè)有價(jià)值的公共資源。該數(shù)據(jù)庫(kù)是從著名的靶向治療藥物到臨床前藥物的最大藥物靶標(biāo)協(xié)會(huì)公共庫(kù)。當(dāng)前版本的PanDrugsdb集成了來自24個(gè)主要來源的數(shù)據(jù)，并支持> 56,000個(gè)藥物 - 目標(biāo)關(guān)聯(lián)。PanDrugs和PanDrugsdb都是開源的，可在http://www.pandrugs.org上完整獲得。

翻譯應(yīng)用程序

PanDrugs通過提供研究癌癥患者分子譜的方法來支持臨床決策，并且可以使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的其他變異分析軟件輕松實(shí)施。PanDrugs被廣泛用于分析我們機(jī)構(gòu)中產(chǎn)生的患者的測(cè)序數(shù)據(jù)并提出治療方法 - 我們的基因組醫(yī)學(xué)文章中描述了其中的一個(gè)例子。

此外，PanDrugs已經(jīng)系統(tǒng)地應(yīng)用于來自TCGA項(xiàng)目的7,069名患者的隊(duì)列中，這些患者 對(duì)應(yīng)于20種不同的腫瘤類型?？梢栽赑anDrugs網(wǎng)站上以交互方式訪問完整結(jié)果。

PanDrugs的觀點(diǎn)

個(gè)性化癌癥治療仍在邁出第一步。在它成為常態(tài)之前，醫(yī)院需要快速，可重復(fù)，平易近人和低成本的計(jì)算方法來檢測(cè)改變的基因，解釋這些改變的生物學(xué)和臨床影響，根據(jù)患者的基因組譜建立治療指導(dǎo)并獲得知識(shí) - 通過健康記錄數(shù)據(jù)挖掘推動(dòng)臨床評(píng)估。

PanDrugs是第一種在多基因標(biāo)記，分子途徑背景和藥理學(xué)證據(jù)支持的合理框架下系統(tǒng)推斷新型靶向治療的方法。

盡管PanDrugs為計(jì)算機(jī)處方提供了一種有價(jià)值的方法，但我們的方法受到缺乏大型縱向精密醫(yī)學(xué)研究以及可獲得的醫(yī)療記錄的限制。此類研究對(duì)評(píng)估和驗(yàn)證藥物提案以及改進(jìn)計(jì)算機(jī)處方算法至關(guān)重要，這些算法考慮了其他因素，如給藥方式，組合療法，藥物重新定位和副作用。還需要進(jìn)一步努力通過開發(fā)更有效的藥物和預(yù)期耐藥性來改善癌癥治療。

如今，為了在醫(yī)院環(huán)境中廣泛建立精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，需要解決重大挑戰(zhàn);然而，PanDrugs提供了生物標(biāo)記物作為治療結(jié)果的預(yù)測(cè)工具和它們?cè)谂R床環(huán)境中的實(shí)際應(yīng)用之間缺失的聯(lián)系之一。

作者要感謝PanDrugs用戶發(fā)送有價(jià)值的建議來改進(jìn)方法。他們還鼓勵(lì)癌癥研究人員和醫(yī)生自己嘗試PanDrugs并發(fā)送反饋，使其更接近日常臨床實(shí)踐。