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判斷腫瘤預(yù)后的免疫組化標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物是病理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，當(dāng)前所涉及的腫瘤標(biāo)志物種類(lèi)

繁雜，方法多樣，結(jié)果不一。本文力爭(zhēng)從實(shí)用性出發(fā)，對(duì)目前眾多

醫(yī)院已能常規(guī)開(kāi)展免疫組化檢測(cè)的有助于判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物進(jìn)

行綜述。

１腫瘤分期

1.1微浸潤(rùn)與假性浸潤(rùn)：癌的微浸潤(rùn)通常指癌侵透基底膜，含基

底膜成分的抗有助于確定基底膜的完整性，兩種最常用的抗體是IV

型膠原或?qū)诱车鞍祝↙N）抗體。免疫組化染顯示基底膜缺如或明顯

斷裂可確定有微浸潤(rùn)。在腺及前列腺病變中，良性假性浸潤(rùn)性病變

與浸潤(rùn)性癌難以區(qū)別的情況較為多見(jiàn)。腺組織其基底細(xì)胞層由肌

上皮細(xì)胞組成，通過(guò)特異性肌動(dòng)蛋白(actin)抗體標(biāo)記可以很容易地

識(shí)別肌上皮細(xì)胞。浸潤(rùn)性小管成分如包繞有肌上皮細(xì)胞則提示良性

病變。在前列腺組織，通過(guò)不同種類(lèi)細(xì)胞角蛋白中間絲的表達(dá)情況可

以將基底細(xì)胞與腔面的細(xì)胞加以區(qū)別，現(xiàn)已有幾種專(zhuān)一性抗體，如基

底細(xì)胞表達(dá)高分子量細(xì)胞角蛋白，而腔面的細(xì)胞表達(dá)低分子量細(xì)胞角

蛋白。這些免疫反應(yīng)特性可用于良惡性前列腺上皮的區(qū)別，如基底細(xì)

胞幾乎見(jiàn)于所有良性前列腺增生病例，而決不出現(xiàn)在惡性腺上皮的外

周。

1.2隱匿性微轉(zhuǎn)移：免疫組化檢測(cè)骨髓及淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移癌，

其原理是利用抗體能區(qū)別不同組織來(lái)源細(xì)胞的能力，從而將上皮癌細(xì)

胞與骨髓及淋巴結(jié)內(nèi)的正常結(jié)構(gòu)區(qū)別開(kāi)來(lái)。通過(guò)這種手段，可以檢測(cè)

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出不同腫瘤骨髓或淋巴結(jié)隱匿性微轉(zhuǎn)移，包括結(jié)腸癌、前列腺癌、卵

巢癌、肺癌、惡性黑素瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移等。Guterson等

發(fā)現(xiàn)，通過(guò)較細(xì)致的組織形態(tài)學(xué)觀察或免疫組化方法來(lái)尋找淋巴結(jié)隱

匿性微轉(zhuǎn)移，約有8%--30%常規(guī)淋巴結(jié)組織病理檢查“陰性”的腺

癌病人可被檢出有隱匿性微轉(zhuǎn)移。

2.腫瘤相關(guān)抗原

2.1癌胚抗原(CEA)：CEA表達(dá)可見(jiàn)于正常胃腸和膽囊上皮細(xì)胞、

胃、結(jié)腸息肉和癌旁粘膜、卵巢粘液性囊腺瘤及各類(lèi)汗腺腺瘤等，陽(yáng)

性表達(dá)多呈膜性分布或灶性胞漿陽(yáng)性。CEA在惡性腫瘤中的表達(dá)包括

胃癌、結(jié)腸癌、小腸癌、胰腺癌、膽管癌、宮頸癌、膀胱癌和腺

癌等，陽(yáng)性分布多為胞漿著，少數(shù)為胞膜陽(yáng)性，染強(qiáng)度與腫瘤的

組織類(lèi)型和分化程度無(wú)關(guān)。CEA的表達(dá)類(lèi)型可分為三型：胞膜或腔面

型、胞漿型和胞漿間質(zhì)混合型，前者預(yù)后好，后二者預(yù)后差。

2.2甲胎蛋白（AFP）AFP主要用于原發(fā)性肝細(xì)胞癌或性腺外某些

生殖細(xì)胞腫瘤（如內(nèi)胚竇瘤）的診斷和鑒別診斷。肝癌病例癌組織中

AFP的陽(yáng)性表達(dá)率約為60%~70%左右。生殖細(xì)胞腫瘤中的AFP表達(dá)可

見(jiàn)于單純性內(nèi)胚竇瘤和混合性生殖細(xì)胞腫瘤，以及胚胎癌中的卵黃

囊分化的區(qū)域。精原細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、畸胎瘤、絨毛膜上皮癌等

不表達(dá)AFP，但一些非肝性腫瘤，尤其是胃肝樣腺癌，AFP可呈陽(yáng)性

反應(yīng)。

2.3前列腺特異性抗原（PSA）PSA是前列腺及其腫瘤的特異性

標(biāo)記。PSA陽(yáng)性分布于正常前列腺細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞漿及其腔內(nèi)

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分泌物中，良性前列腺增生有較強(qiáng)的PSA表達(dá)，前列腺癌的表達(dá)率在

87%～100%，與腫瘤的分化程度無(wú)關(guān)。由于PSA有較好的組織特異性，

因此在男性病例的惡性腫瘤鑒別診斷，尤其是骨髓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌

的鑒別中，在形態(tài)學(xué)上很難作出原發(fā)病變的診斷時(shí)，作PSA免疫組化

染是非常必要的。

2.4甲狀腺球蛋白（Tg）正常甲狀腺濾泡上皮、濾泡膠質(zhì)、所有

類(lèi)型的甲狀腺腺瘤及甲狀腺癌均可有Tg的陽(yáng)性表達(dá)。一般說(shuō)來(lái)，高

分化的甲狀腺癌Tg陽(yáng)性率最高，甲狀腺間變癌和巨細(xì)胞癌陽(yáng)性率最

低。甲狀腺髓樣癌一般Tg陰性。臨床上甲狀腺癌首發(fā)癥狀常常表現(xiàn)

為淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Tg是一種確認(rèn)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌還是非轉(zhuǎn)移性

甲狀腺癌的可靠標(biāo)記。

3.腫瘤細(xì)胞增生標(biāo)志物

目前被廣泛采用的兩種增殖相關(guān)標(biāo)志物是Ki-67及PCNA（增埴

細(xì)胞核抗原）。Ki-67與PCNA免疫反應(yīng)性與細(xì)胞增生的形態(tài)學(xué)特征

關(guān)系密切，特別是與有絲分裂數(shù)及腫瘤分級(jí)相關(guān)。在腺腫瘤中，其

表達(dá)還與其他分化及預(yù)后指標(biāo)相關(guān)，如與雌孕激素受體表達(dá)呈負(fù)相

關(guān)，而與P53基因異常呈正相關(guān)。在腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺

癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤，采用Ki-67與PCNA免疫組化

分析，均顯示有增殖證據(jù)，提示這些腫瘤病人更容易進(jìn)展。高Ki-67

及PCNA標(biāo)記指數(shù)病人無(wú)病生存率及總生存率明顯下降。

4.癌基因、生長(zhǎng)因子與受體

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4.1c-erbB-2c-erbB-2基因的擴(kuò)增與c-erbB-2的免疫反應(yīng)性存

在明顯的關(guān)聯(lián)，因此免疫組化可作為分析c-erbB-2基因擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)

方法。幾種腫瘤系統(tǒng)有c-erbB-2的過(guò)表達(dá)擴(kuò)增，報(bào)道最多的是腺

癌，c-erbB-2過(guò)表達(dá)見(jiàn)于25-30%的原發(fā)性腺癌病例，并且僅限于

癌細(xì)胞，而不出現(xiàn)于正常腺上皮。c-erbB-2擴(kuò)增與雌、孕激素受

體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤級(jí)別較高有關(guān)。淋巴結(jié)陽(yáng)性的腺癌c-erb

B-2蛋白的過(guò)表達(dá)是預(yù)后不良的重要因素。c-erbB-2的過(guò)表達(dá)病人

通常對(duì)常規(guī)輔助化療反應(yīng)性差，而這些病例往往需通過(guò)改變化療藥物

的類(lèi)型來(lái)獲得較好的療效。

4.2其他癌基因ras基因由K-ras、H-ras和N-ras家族組成，

編碼產(chǎn)物的分子量為21ku。目前有各型的ras抗體，但用于病理研

究和診斷最常用為混合性單抗p21蛋白。陽(yáng)性表達(dá)率各家報(bào)道不一，

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，大腸癌rasp21的陽(yáng)性率為60～70%，胃癌為50～60%，

膀胱癌為51.8%，腺癌為68.7%。此外，rasp21的表達(dá)還見(jiàn)于肝

細(xì)胞癌、腎癌及前列腺腫瘤等。原癌基因myc家族（c-myc和N-myc）

變化與細(xì)胞增殖有關(guān)。小細(xì)胞肺癌c-myc和N-myc擴(kuò)增與預(yù)后不良

有關(guān)，有N-myc擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌往往對(duì)化療反應(yīng)不敏感。因此N-m

yc擴(kuò)增的評(píng)價(jià)對(duì)制定有效的治療計(jì)劃有一定幫助。

4.3生長(zhǎng)因子及受體表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)廣泛存在于各種

組織中，但主要在上皮細(xì)胞上表達(dá)，定位于細(xì)胞膜或細(xì)胞漿。在許

多腫瘤，EGFR的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。大約30%的腺癌表達(dá)EGFR，

EGFR陽(yáng)性病人的預(yù)后明顯差于EGFR陰性病人，這在ER陰性和無(wú)淋

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巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腺癌中表現(xiàn)得更為明顯。EGFR的表達(dá)與ER的表達(dá)呈

負(fù)相關(guān)，EGFR陽(yáng)性病人通常對(duì)激素療法不敏感。EGFR和Cerb-B2均

陽(yáng)性的腺癌病人預(yù)后最差。

5.腫瘤抑制基因與基因產(chǎn)物

5.1Rb特異性識(shí)別Rb基因蛋白的抗體已經(jīng)問(wèn)世，許多人類(lèi)腫瘤

可出現(xiàn)Rb基因的變化，包括成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤、其他肉瘤、

白血病、淋巴瘤和某些類(lèi)型的癌（包括腺癌、肺癌、前列腺癌、膀

胱癌、胃癌和睪丸癌）。在許多腫瘤，Rb基因變化與腫瘤高分級(jí)和

分期有關(guān)。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，Rb基因變化對(duì)確定原發(fā)性

腫瘤高危險(xiǎn)轉(zhuǎn)移有很大幫助。

5.2P53p53基因改變是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常。已報(bào)

道涉及許多人類(lèi)腫瘤，包括結(jié)腸癌、膀胱癌、肺癌、腺癌和其他

類(lèi)型癌、星形細(xì)胞瘤、白血病、肉瘤和間皮瘤等。與Rb改變類(lèi)似，P

53改變與腫瘤級(jí)別高以及高增生指數(shù)有關(guān)。在腺腫瘤病人，P53

改變與激素受體表達(dá)的缺失相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為，至少在某

些類(lèi)型腫瘤，有p53改變病人無(wú)病生存率較短，總生存率較低。在許

多腫瘤，P53改變似乎是腫瘤發(fā)生的早期標(biāo)志，可在原位癌（腺

及膀胱）、不典型增生（前列腺及結(jié)腸癌）中檢出。因此，進(jìn)展危險(xiǎn)

極高的腫瘤甚至可在出現(xiàn)浸潤(rùn)前即得以確認(rèn)。

5.3nm23nm23又稱(chēng)為抗轉(zhuǎn)移癌基因，目前已克隆出兩株人nm23

cDNA，并篩選出高表達(dá)的nm23蛋白產(chǎn)物，制備成單克隆抗體，可用

于石蠟切片的檢測(cè)。對(duì)一些腫瘤nm23的研究發(fā)現(xiàn)，具有轉(zhuǎn)移傾向的

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肝細(xì)胞癌nm23表達(dá)量明顯低于無(wú)轉(zhuǎn)移傾向的病人，nm23的高表達(dá)亦

與存活期長(zhǎng)相關(guān)。在腺癌進(jìn)展過(guò)程中，nm23的表達(dá)水平降低。nm

23表達(dá)降低的腺癌分化較低，ER表達(dá)水平低，并常常出現(xiàn)淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。

6.預(yù)測(cè)治療反應(yīng)

6.1ER和PR免疫組化法檢測(cè)ER、PR變化與腺癌病人預(yù)后密切

相關(guān)，亦與其他公認(rèn)的預(yù)后因素，如腫瘤分級(jí)、倍體性及分期有關(guān)。

高分化腫瘤或臨床分期較低的腫瘤ER、PR更可能陽(yáng)性，受體陽(yáng)性腫

瘤細(xì)胞的明顯減少與細(xì)胞增殖分級(jí)增高、c-erbB-2癌基因擴(kuò)增增加

及EGFR表達(dá)增加有關(guān)。免疫組化抗受體檢測(cè)可預(yù)測(cè)腺癌對(duì)激素治

療的反應(yīng)性。無(wú)ER或PR表達(dá)的腫瘤對(duì)激素治療通常反應(yīng)性差，而E

R及PR陽(yáng)性腫瘤則對(duì)激素治療反應(yīng)性高。

6.2雄激素受體由于前列腺癌能表達(dá)雄激素受體，抗雄激素治

療可控制前列腺癌的生長(zhǎng)，常常效果明顯?？剐奂に厥荏w的測(cè)定可

預(yù)測(cè)前列腺癌內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性和預(yù)后。但僅少數(shù)研究報(bào)道了免疫

組化雄激素受體測(cè)定與治療反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系。

6.3多藥耐藥（MDR）①P糖蛋白（P-gp）：Pgp是一種跨膜蛋白，

對(duì)其他化療劑尤其是蒽環(huán)類(lèi)和長(zhǎng)春花堿類(lèi)化療劑，具有固有和獲得

性耐藥。P-gp表達(dá)可見(jiàn)于高度固有耐藥的腫瘤，如腎癌、結(jié)腸癌和

腎上腺皮質(zhì)癌。在這些腫瘤，P-gp的高水平表達(dá)亦見(jiàn)于產(chǎn)生這些腫

瘤的正常組織。對(duì)化療敏感的腫瘤通常P-gp表達(dá)率低，那些對(duì)系統(tǒng)

化療最敏感的實(shí)體瘤（精原細(xì)胞瘤和胚胎性癌）很少出現(xiàn)P-gp表達(dá)，

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曾接受過(guò)化療患者發(fā)生的腫瘤常有P-gp表達(dá)增強(qiáng)。檢測(cè)P-gp表達(dá)

有助于確定可能對(duì)常規(guī)化療耐藥的腫瘤，從而提供適合于這些病人

合理的替代治療方法。②其他耐藥預(yù)測(cè)物：如上所述，某些癌基因產(chǎn)

物表達(dá)可確定哪些腫瘤對(duì)特定化療耐藥，腺癌c-erbB-2過(guò)表達(dá)對(duì)

含有環(huán)磷酰胺、氨甲碟呤和氟尿嘧啶的化療方案耐藥。同樣N-myc

表達(dá)增強(qiáng)的小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)化療缺乏反應(yīng)并快速進(jìn)

展。

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