人濤甘冬華搬雜志⑧

叫

文獻綜述

￡侄世界華人消化雜志年月日

胰腺腫瘤標志物的研究進展

王偉張飛雄李兆申

甘幸資料

胰腺癌是一種兇

險的惡性腫瘤早

期診斷困難預后

差給患者及其家

庭造成了巨大創(chuàng)

傷胰腺腫瘤標志

物在胰腺癌的診

斷治療中發(fā)揮

了重要作用本文

就目前腫瘤標志

物在胰腺癌的診

治療中的研斷

究進展作一綜述

王偉李兆申中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院

消化內(nèi)科上海市〔

張飛雄寧夏醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科寧夏回族自治區(qū)銀

飛川市

通訊作者李兆申上海市長海路號中國人民解放

軍第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科

一電話

一一一一收稿日朝修回日熊

眾七

一

一

摘要

胰腺癌早期診斷困難預后差患者年生存率

小于新近研究報道早期發(fā)現(xiàn)并切除的胰

因此早期診腺癌患者年生存率為巧

斷胰腺癌能夠有效挽救患者生命目前一些常

用的腫瘤標志物在胰腺癌的診斷治療監(jiān)測

及預后評估中起到了重要作用但這些指標的

特異性和敏感性尚不能滿足臨床的需要因此

迫切需要尋找新的腫瘤標志物并建立聯(lián)合診

斷的方法來進一步提高胰腺癌的診療水平

爪

關鍵詞胰腺炎腫瘤標志物

王偉張飛雄李兆申胰腺腫瘤標志物的研究進展世界華人

消化雜志

引

門

,

一

月

引言

腫瘤標志物是細胞在腫瘤

““發(fā)生發(fā)展浸潤及轉移過程中分泌產(chǎn)生的

血漿或其他體“活性物質(zhì)通過檢測其在血清

液組織提取物以及石蠟切片中的存在或量

變可以提示腫瘤的性質(zhì)借以了解腫瘤的組織

發(fā)生

斷

細胞分化細胞功能以幫助腫瘤的診

’

分類進而有效評估患者的預后或監(jiān)測患

者的治療達到提高臨床診療水平的總體目標

目前胰腺癌相關腫瘤標志物主要可以分為類

類己經(jīng)進入臨床應用并被廣泛接受有確鑿

證據(jù)表明該標志物具有臨床實用價值類有

大量研究肯定其在腫瘤診斷中的作用但目前

還沒有明確的證據(jù)提示其臨床實用價值類

主要指已經(jīng)公布的尚處于研究階段仍需要進

一步大規(guī)模對照研究才能確定其應用價值本

川沖別叼羅

王偉等胰腺腫瘤標志物的研究進展

文就近年來胰腺癌腫瘤標志物的研究進展作一

血清會表現(xiàn)為陰性而陽性

綜述

的人占白種人口的

人

左右而有關中國

型的比例報道較少約在

胰腺腫瘤標志物在臨床診療中的應用價值

類標志物

血清分子標志物主要包括腫瘤相關抗

之間‘〕在這類人中可能產(chǎn)生的假陰

研疚肴沿

胰腺癌中存在許

多蛋白質(zhì)的差異

表達目前基因

表達譜分析以及

液相質(zhì)譜等新研

性但如果將抗原因素考慮進去

在有癥狀的胰腺癌患者中的整體診斷靈敏度可

達,,

究工具的出現(xiàn)為

發(fā)掘新的胰腺腫

瘤標志物開辟了

原,胰島淀

,

結合影像學檢查腹部超聲和可提

粉樣多膚

腫瘤相關胰蛋白酶抑制劑

原’

高血清的陽性預測值

尸胰腺癌抗

腫瘤型

匯

,

〕在胰腺癌診斷中的局限性表現(xiàn)在以

廣闊空間新的

腫瘤標志物可能

具有更高的靈敏

度特異度

‘丙酮酸激

下方面首先的診斷性與患者胰腺癌的

。酶,診斷價值尚不確

’。

進展程度有關,”〕對于直徑的胰腺腫瘤

定的指標包括癌胚抗原

’‘

的診斷靈敏度顯著降低約尹’〕因此

和”這些指標將不再進一步

不能滿足對小的可治愈腫瘤的早期發(fā)

討論

現(xiàn)其次在其他非胰腺的胃腸道惡性腫

仍是目前診斷胰腺癌的標準血清

與美

已批準

‘”’

瘤以及多種良性疾病中也可升高例如梗阻性

腫瘤標志物歐洲腫瘤標志物組織

國胃腸病協(xié)會

黃疽膽囊炎膽管炎肝硬化急性和慢性胰腺

炎等都是

推薦將其用于胰腺癌”〕升高的常見原因〔鑒于上述

的處理美國食品暨藥物管理局

原因美國臨床生物化學學會困不主張血清

測定用于胰腺癌患者治療監(jiān)測

檢測用于診斷胰腺癌歐洲腫瘤標志物

認為

在胰腺癌臨床診斷篩查預后判斷及治療監(jiān)

組織檢測可以作為胰腺癌

測中的實用性價值如下

診斷

影像學診斷的補充手段’

大量回顧性與前瞻性研究已對

篩查胰腺癌發(fā)病率低在無癥狀者人中

大規(guī)模使用高靈敏度的腫瘤標志物進行胰腺癌

在胰腺癌診斷中的應用進行了廣泛的調(diào)

查“”’并評估了其最佳診斷臨界值一項大樣

例

篩查將產(chǎn)生大量的假陽性反應最近的一份研

究報告中

本研究檢測了胰腺疾病患者

良性病變

例

例胰腺癌

例無癥狀受試者接受篩

例

例膽道疾病患者例膽道癌

查篩選出例胰腺癌患者的同時出現(xiàn)了

良性病變例和無癥狀對照志愿者

水平發(fā)現(xiàn)無癥狀人

假陽性反應

的患者其血清

陽性預測值僅為在

例如

例血清的

高危人篩查中許多影像學上發(fā)現(xiàn)癌前病灶的

的血清濃度平均值在

敏度和特異度值分別為

癌可疑人中

往往處于正常水平

臨界值可準確區(qū)分胰腺癌和胰腺良性疾病靈

和‘匯

在一項研究中

但其

例高風險受檢者影像學發(fā)現(xiàn)異

在胰腺

常并進行全胰腺切除術病理提示不典型增生

的診斷價值有所提高但

濃度均在正常范圍內(nèi)大量研究

仍只有適度的靈敏度在一項對

疑患者的研究中血清

例胰腺癌可

證明胰腺導管腺癌起源于癌前病變胰腺上皮內(nèi)

瘤變印

種微小病變

的敏感度為

特異度為

為,

陽性預測值為陰性預測值而影像學及血清腫瘤標志物都不能及時發(fā)現(xiàn)這

但血清腫瘤標記檢測對早期無癥’‘年一個

范圍

”

分析研究報道血清

范圍的平均靈敏度為特狀的浸潤性胰腺癌的診斷仍非常有價值

預后判斷血清

手術選擇,及預后判斷

一

異性度為

水平

時

診斷臨界值采用

水平

幾

檢測可作為胰腺癌

的獨立預測指標在

有關研究報道采用

,的診斷特異度為

”

采用一項隊列研究中伍

經(jīng)手術治療后

于非正常組

腫瘤分期相同的患者

水平時其特異度接近

,另外的正常組的中位生存期長

抗原決定簇為唾液酸化的血型抗原

另一項研究提示治療前

他只對分子的非還原端含唾液酸化的

起特異反應而

的合成多停留在

結構

水平是判斷生存期一個獨立的顯著的指標遠

紅細胞表型者糖鏈

優(yōu)于治后的

究表明術前低

反應值對最近研

的前體的階段缺

水平測不出預示胰腺癌

乏這樣的非還原端因而腫瘤患者中的

‘口功川“斗憶叫卵日乙

患者術后較長的生存期因此潛在的可手術切除

世界華人消化雜志

水平測不出時不

年倫月日第巧卷第期

創(chuàng)斯盤點

本文討論內(nèi)容充

分腫瘤標志物涵

蓋范圍廣闡述深

入從科研及臨床

應用等不同層面

討論了各自的應

的胰腺癌患者伴有低

論分期應考慮手術治療

石進行尸了基因的檢測

歐洲腫瘤標志物組織

’

組織分子標志物監(jiān)測胰腺癌中異常

提出具有評估胰腺癌預后的潛

表達的特異性分子標志物有助于胰腺癌的

診斷如胰腺癌細胞均能表達細胞角蛋白在價值但其臨床實用價值還未被證實

治療監(jiān)測大量研究表明

一

用價值

可作為評

可表達于

其中

估胰腺癌姑息化療的監(jiān)測指標最近的兩項研

的胰腺癌組織

,

而

,,究偽個研究合并發(fā)現(xiàn)化療個周

表達陽性率僅為’

期后跌幅相對影像學能更好的反

此外大部分腺瘤特別是高分化的內(nèi)分泌腺瘤

應化療療效

獨立指標

在其他化療藥物的姑息治療研究

水平作為判斷預后的

例行胰腺全切的患者

不表達

上皮膜抗原

因此表達譜可有助于胰腺腫

也表達

中也將連續(xù)檢測瘤類型的診斷胰腺導管腺癌

和多種腫瘤抗原包括癌胚抗原

相關研究中

采用吉西他濱和順鉑治療后得到完全緩解其

癌抗

’水平回降至正常范圍而例胰腺部分切

原一和等,一。約

除的患者達到部分緩解其

連續(xù)檢測

的

水平下降

的胰腺癌血清升高故可作為胰腺

水平的變化相對單次檢測具有

癌術后復發(fā)和轉移的預測指標另外胰腺組

織還表達幾種豁蛋白

當于胰腺上皮膜抗原

胃小凹豁蛋白

達

達

幽門腺蛋白

更好的靈敏度和特異度有研究報道連續(xù)下降包括相

和

水平反應療效的敏感度為預測

病程進展的靈敏度為

明吉西他濱化療期間

另一項研究結果表

水平下降提示腫

’的胰腺癌還表

的胰腺癌表少于

瘤進展停滯治療有效應繼續(xù)治療而豁蛋白表達譜有助于區(qū)分胰腺導管

水平升高提示預后很差化療效果不明顯進一

步化療值得商榷

腺癌和其他類型的胰腺腫瘤比如導管內(nèi)

頭狀豁液性腫瘤

胰腺上皮內(nèi)瘤變

增強

織

類似的研究也見于預測胰腺

’〕

表達而不表達

癌放射治療的療效反應

程短連續(xù)檢測

但由于放射治療療表達目前正處于研究中他在

中隨瘤變級別的升高而

基因失活可見于

可有助于鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎組

水平不太可行當用于跟

蹤患者放化療的預后時連續(xù)檢測

疾病復發(fā)的靈敏度和特異度較高分別為

,’

預測

和

抑癌基因的胰

但現(xiàn)行準則不主張連續(xù)檢測作

腺癌而少見于其他腫瘤

胰腺癌預后較差

類標志物

的異常表達提示

為胰腺癌療效的監(jiān)測指標美國臨床生物化學

學會建議連續(xù)檢測結合影像學

抗原

原的

檢查用于監(jiān)測患者的治療反應

基因分子標志物個體遺傳易感基因突變

是進展為遺傳性胰腺癌的高危因素常常表現(xiàn)

是一種唾液酸化的糖脂類

抗原決定簇在唾液酸化的路易氏抗

拜占蛋白上表達正常膽

為綜合征

遺傳性胰腺炎

管細胞

瘤細胞

胰管細胞中含少量主要

基因家族性非典型性多痣性黑素瘤

陽離子胰蛋白酶基因

存在于胰腺和結腸的惡性腫瘤細胞中胰腺腫

免疫熒光明顯強于鄰近正常胰腺

以及配修復基因等的缺細胞總之其在胰腺癌中的診斷價值與

相似險陷如遺傳性非息肉性結腸癌尹

族性胰腺癌患者與

約的家有研究報道檢測診斷胰腺癌

基因的生殖系突變

的敏感度為

項對

界值為

特異度為

,一

有關,,因此許多專家建議

例胰腺癌患者的研究中

和

診斷臨

對有較強胰腺癌家族史特別是其家族中胰腺癌

患者存在

殖系突變檢測

診斷臨界值為

具有更高的特異度

,,。

突變的成員要進行的生表現(xiàn)出相似的性能

而

這樣不但可以預防腺癌和卵具有更好的敏感度

巢癌也可通過檢測預防胰腺腫瘤的發(fā)生有

水平檢測還可判斷預后在一項研究中

排除手術方式和

極少數(shù)的家族性胰腺癌以及家族性非典型性多

尹了萬基因生殖系痣性黑素瘤的患者可能存在

水平兩個因素后發(fā)現(xiàn)

與

嶺嶺酬

術前

高水平患者,

’〔

的患者術后療效優(yōu)于術前

相比其

頤勿‘口廳,亡

突變但目前尚沒有足夠證據(jù)支持對此類患者

王偉等胰腺腫瘤標志物的研究進展

優(yōu)勢在于

泌的影響總之

表達不受抗原和膽汁分血清標本中水平發(fā)現(xiàn)

應用要支

本文以相關研究

為基礎評價了不

同類型腫瘤標志

物在胰腺癌及胰

腺炎臨床實際應

用的價值對臨床

實際工作具有較

好的參考價值

己被證明具有類似但在胰腺腫瘤診斷中的敏感度為

診斷臨界值為

的性能受試者工作特征曲線

下的面積

特異度為

不優(yōu)于

出現(xiàn)

的診斷性能在某些情況下如易

而有相似

曲線假陰性的腫瘤患者可采用

為為

是最近研制的一種

抗體他是一種豁液型標志物對胰液中的

豁液糖蛋白有很高的特異性相關研究報道

結合

為

和可顯著提高診斷的準確性

改良后的與及其他

指標相比較升高在可切除的胰腺癌患者

診斷胰腺癌的敏感度為

異度為

特中陽性率為

叩甜,

在慢性胰腺炎患者中為

其診斷靈敏度與相似曲線分析其診斷的準確性顯著優(yōu)于

但可能有較高的特異性未得到證實

項大型的前瞻性研究偽

另一

和

未發(fā)表

二發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白骨橋蛋白

白分子量為

是

診斷胰腺癌的敏感度和特異度分別為

為和

一種具有多種生物學活性的分泌型磷酸化糖蛋

在無黃疽的患者中其敏感度和特異度分別

’結合腹部超聲其敏感度可進一

還發(fā)現(xiàn)高水平

基因的表達具有組

織細胞特異性并且受多種激素

瘤細胞的趨化

生長因子原

步增加至提示腫

,

癌基因表達產(chǎn)物的調(diào)控骨橋蛋白可以促進腫

豁附和遷移近年來大量研究

瘤晚期而不能手術切除因

抗原的影響

的表達受

,,與一相似但其在

發(fā)現(xiàn)在腫瘤的復發(fā)與轉移過程中起重要作

復發(fā)和預后判斷

腫瘤患者中的作用受限

用被認為是腫瘤早期診斷

是細胞列腺癌

組織多膚特異性抗原組織多膚特異性抗

的個新指標田骨橋蛋白在肺癌腺癌前

原

角蛋白

即

片段上的

胃癌食道癌和卵巢癌中高表達

基因在

抗原決定簇血清中含

基因表達譜芯片技術發(fā)現(xiàn)胰腺癌中

水平高表達

可檢測患者血清中

量的高低是衡量腫瘤細胞分裂和增殖活性的個

作為分泌型蛋白

較為特異的指標研究表明

斷

在腫瘤的早期診

在晚期

蛋白一項針對例胰

預示復發(fā)和轉移和評價預后方面有獨特的

腺癌和

異度為

例正常對照的研究發(fā)現(xiàn)

臨界值為

蛋白對胰

價值有兩項回顧性隊列研究探討了

相比

腺癌的診斷作用優(yōu)于

金屬蛋白酶抑制劑

屬蛋白酶抑制劑

敏感度為特

胰腺癌姑息治療中的作用其中一項研究顯示

具有更高的敏感性

例數(shù)較少另一項研究檢測

或慢性胰腺炎的患者血清

拼叭

血漿型組織基質(zhì)金

但其樣本

例懷疑胰腺腫瘤

的水平

在胰腺癌組織中過度

血表達被認為是胰腺癌的潛在分子標志物

發(fā)現(xiàn)

幾

例胰癌患者

而

升高

升高

漿

偽

水平升高在判斷大腸癌和腺癌患

幾

者預后上有重要作用

和正常人伍

檢測胰腺癌患者

血清

例慢性胰腺炎患者中和升高陽性率

幾的臨界

水平發(fā)現(xiàn)

分別為和如果采用

的診斷性能并不優(yōu)于相關研究

值其在鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎時的敏感性為

特異性為這些數(shù)據(jù)表明可能

聯(lián)合檢測血清

現(xiàn)

和水平發(fā)

時的敏

診斷特異度為時其敏感度僅為

在檢測早期胰腺癌和監(jiān)測治療反應中發(fā)揮作用

但需進一步研究加以明確

類標志物

巨噬細胞抑制因子

特異性優(yōu)化臨界值

感度為

特異度為

靈敏度優(yōu)化臨界值提示為

潛在的聯(lián)合檢測指標

巨噬細胞抑制因子

在不同體液中

的檢測血漿與血清及其在胰腺癌診斷中的價

值仍需進一可在胰腺癌大腸癌前列腺癌等腫

步研究

瘤中過度表達血清

癌的進展及預后

方法檢測

水平檢測可反映大腸

最近一項研究采用胰腺腫瘤標志物的研究現(xiàn)狀

例

例

例患者可切除的胰腺癌患者

胰腺癌中存在許多蛋白質(zhì)的差異表達如間皮

素在將近’胰腺癌中表達可切除的壺腹與膽管癌患者例其他胰腺腫被

瘤患者

洲

例慢性胰腺炎”例和正常對照

證明是一個有效的腫瘤抗原其他在胰腺癌

以頤卯已乙‘口功

世界華人消化雜志

,

年月日第卷第期

同行評價

本文選題新穎內(nèi)

容豐富條理清

楚思路清晰分

析全面有一定的

中過表達的蛋白包括前列腺干細胞抗原

蛋白

谷氨酞胺轉移酶

蛋白蛋白

之兒以嫩一

科學性和較強的

可讀性

熱休克蛋白

‘

三葉因

子化一和拓撲異構酶

蛋白家族

和

,若干

和有絲分裂激酶成員隊〕家族成員以及

在胰

刀碑

瓦

個基因家族成員

苗

“

腺癌中的表達均大幅上調(diào)這些指標的臨床

坷

實用性還沒有得到證實目前基因表達譜分析

己成為發(fā)掘判斷胰腺癌預后指標的工具

〕聲

但由

于胰腺癌預后極差并沒有被廣泛研究有些標

志物可以用于預測如術前檢測蛋白

可以預測的良惡性

是有助于手術方式的選擇通

二

路的調(diào)節(jié)分子在大多胰腺癌中過表達己被認

為胰腺癌治療的潛在靶標

拍

“啥

仕

確定新的分子靶標來建立胰腺癌診療的新

方法日趨重要例如研究發(fā)現(xiàn)范科尼貧血通路

一

中的基因在一小部分胰腺癌細胞中失活而這

些細胞對特定的化療藥物如絲裂霉素高敏感

應

丟戶

九聲

這也許可以解釋臨床上絲裂霉素治療的間斷反

預計隨著更多治療方案的出現(xiàn)我門需要

發(fā)掘更加準確的分子標志物來評估不同信號通

路的狀態(tài)進而幫助確定某一特定療法是否適

合胰腺癌的個體化治療

比

總之雖然仍是目前最常用的胰腺

叭

腫瘤標志物但多個新的指標正處于研究中這

些標志物將不僅方便胰腺癌的早期診斷而且還

有助于診斷胰腺癌的癌前病變隨著我們對胰

腺腫瘤發(fā)病機制認識的逐漸深入發(fā)掘新的分

子標志物并結合影像學檢查定能幫助我們突破

胰腺癌的診治難關

卻夕

一

蕊聲

獷

參考文獻

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王偉等胰腺腫瘤標志物的研究進展

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世界華人消化雜志年月日第卷第期

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編輯何燕電編郭海麗

附“鄺倪呵如以乙口廳