第15章性早熟與青春發(fā)育遲緩

提綱：

一、性早熟

（一）定義

（二）性早熟的分類與病因

（三）真性性早熟的病因與發(fā)病機理

（四）假性性早熟的病因與發(fā)病機理

（五）臨床特征

（六）女性同性性早熟的診斷

（七）女性同性性早熟的治療

二、青春發(fā)育異常延遲

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一、性早熟

（一）定義

性早熟（ualprecocity）是指任何一個性征出現(xiàn)的年齡早于正常人的平均年齡2

個標準差，亦即性征提前出現(xiàn)。提前出現(xiàn)的性征與性別一致時稱為同性性早熟（isoual

precociouspuberty）與性別不一致時稱為異性性早熟（contraualprecociouspuberty）,

亦即女性男性化或男性女性化。男女兒童中性早熟發(fā)生率約為0.6％，女性多于男性，約占

3/4。

臨床應用女性8歲前房發(fā)育（thelarche）、與10歲前月經(jīng)來潮（menarche）屬女性

同性性早熟。女性先天性腎上腺皮質(zhì)增生時的男性化表現(xiàn)是由于21或11羥化酶等缺乏屬性

發(fā)育異常，不列為性早熟范圍。女性青春期前有男性化腫瘤而出現(xiàn)男性化表現(xiàn)時，可冠以假

性女性異性性早熟，但較為罕見。若在成年后發(fā)生男性化腫瘤即診斷為男性化腫瘤。本章重

點介紹女性同性性早熟。

（二）性早熟的分類與病因

性早熟主要分為二大類：真性性早熟（trueprecociouspuberty）與假性性早熟（pseudo

precociouspuberty）。真性性早熟又稱完全性（complete）、中樞性（central）或GnRH

依賴性（GnRHdependent）性早熟。假性性早熟又稱不完全性（incomplete）或外周性

（peripheral）性早熟。一般常用真性與假性性早熟。

真性性早熟是指下丘腦-垂體-卵巢軸的功能提前激活，有卵泡發(fā)育，雌激素增多，刺激

內(nèi)膜而出血；假性性早熟是指并非由下丘腦-垂體-卵巢軸的激活而是由其它來源的雌激素刺

激內(nèi)膜而引起的出血，或單純的房早熟。早熟（adrenarche）屬腎上腺提前分泌雄激

素，國內(nèi)女性臨床少見。

性早熟的分類病因：

真性性早熟的病因：有特發(fā)性（idiopathic）或體質(zhì)性（ctitutional）與中樞器質(zhì)

性病變（centralorganic）二類，以體質(zhì)性為多見。近年來造影技術的改進，中樞器質(zhì)性

病因在逐漸增多。

假性性早熟病因：外源性雌激素，內(nèi)源性分泌雌激素腫瘤，房早熟，甲低，McCune

Albright綜合征等。

（三）真性性早熟的病因與發(fā)病機理

近年來對胎兒期、嬰兒期與青春期下丘腦-垂體-卵巢軸生理功能的進一步了解。對所謂

的特發(fā)性或體質(zhì)性病因，實際上是下丘腦-垂體-卵巢軸功能的提前激發(fā)，這種提前激發(fā)也可

以是由于器質(zhì)性的病變。

1．特發(fā)性病因發(fā)病機理：在女性胚胎10周時已出現(xiàn)GnRH與FSH和LH，至孕中期已建

立負反饋功能，以后停留在抑制狀態(tài)直至分娩。當胎盤娩出后，由于胎盤激素主要是雌激素

全部消失而解除了抑制。出生后5天，促性腺激素開始上升，3個月內(nèi)雌激素出現(xiàn)暫時增多，

有時臨床表現(xiàn)為房稍增大，卵巢內(nèi)亦可見囊狀卵泡。此后促性腺激素下降，維持在低水平

至4歲左右。在兒童期下丘腦-垂體維持在下調(diào)節(jié)的狀態(tài)，至青春發(fā)育前GnRH再次開始在夜

間出現(xiàn)脈沖，而先后有FSH與LH的反應。最后GnRH脈沖晝夜一致達到出現(xiàn)正常的月經(jīng)周期。

因此女性下丘腦-垂體-卵巢軸的功能自胎兒起已建立，兒童期只是停留在抑制狀態(tài)，當抑制

2

狀態(tài)被解除即可出現(xiàn)青春發(fā)育提前。由于女性下丘腦-垂體-卵巢軸的生理特點，女性易于發(fā)

生同性性早熟，出現(xiàn)女性多于男性。為什么下丘腦-垂體-卵巢軸被提前解除抑制尚有待研究

（見13章圖13-2）。

2.器質(zhì)性病因發(fā)病機理：近年來由于影像技術的進步，頭顱造影顯示下丘腦與松果體區(qū)

的腫瘤可導致性早熟。下丘腦區(qū)如錯溝瘤、膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤；松果體區(qū)如生殖細胞瘤、

視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤。顱咽管瘤常致青春延遲，偶亦合并早熟。少見的異位絨毛促性

腺激素癌、肝細胞癌與畸胎瘤亦有分泌GnRH。

（四）假性性早熟的病因與發(fā)病機理

假性性早熟的病因不是由下丘腦-垂體-卵巢軸的激活而是由其它來源的雌激素或其它

原因。

1.外源性雌激素：可因誤服雌激素，含雌激素的藥物如口服，含雌激素的品

或化妝品等；產(chǎn)后哺期母親已來月經(jīng),母親體內(nèi)有高雌激素水平等（圖15–1、圖15-2）。

圖15–1外源性雌激素

誤服己烯雌酚

圖15–2外源性雌激素

母親哺期服口服

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2.內(nèi)源性雌激素：可來自少見的卵巢顆粒細胞與泡膜顆粒細胞瘤（卵巢囊腫）分泌雌激

素。腎上腺分泌雌激素瘤更為罕見。

3.房早熟（thelarche）：8歲前單獨出現(xiàn)房發(fā)育，其病源尚不十分清楚，可以是雙

側(cè)，亦有是單側(cè)，說明與局部靶組織的敏感性有關。房早熟雌激素水平不高，不刺激內(nèi)膜

而無出血，不影響身高，不影響正常月經(jīng)初潮。有時房早熟是性成熟的先驅(qū)，房早

熟可以是真性早熟的早期癥狀，而后發(fā)展為真性早熟，應注意隨診觀察。房早熟可自行消

退，亦有持續(xù)至月經(jīng)來潮（圖15–3、圖15-4）。

圖15–3房早熟（雙側(cè)）1歲9個月

圖15–4房早熟（單側(cè)）

4.原發(fā)性甲狀腺功能低下，可出現(xiàn)房早熟。當甲狀腺功能低下使促甲狀腺激素升高，

亦可能影響促性腺激素增多而影響房早熟，嚴重的甲低可出現(xiàn)卵巢囊腫。補充甲狀腺激素

即能使增大房消退。

4

Albright綜合征：是一種先天性全身性多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良疾病

（polyostoticfibrousdysplasia）?；純喝碛卸嗵幑前l(fā)育不良或囊性變，易發(fā)生骨折。

骨病變在皮質(zhì)，可涉及長骨與顱底，有時使面部不對稱。皮膚有典型的淺棕素斑（圖

15–5、圖15-6）。患者可有自發(fā)性卵巢囊腫，超聲檢查囊腫一般不對稱，大小常變異，屬非

促性腺激素依賴性卵巢囊腫。目前認為是由于某些細胞系的顯性體質(zhì)性變異（dominant

somaticmutation）所致，Gs?亞單位基因發(fā)生點突變造成環(huán)腺苷酸途徑功能改變。囊腫產(chǎn)

生波動的雌激素水平導致性的發(fā)育與無排卵月經(jīng)。

圖15–5McCuneAlbright綜合征

右大腿前素斑

圖15–6McCuneAlbright綜合征

骨囊性變

（五）臨床特征

真性性早熟，無論是體質(zhì)性或器質(zhì)性均有不規(guī)律的出血、房發(fā)育、雌激素水平升

高，骨齡提前2年以上，身高與體重均高于同齡女性。

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假性性早熟，外源性雌激素從詳細的病史中可找到線索，外源性雌激素尤以用已烯雌酚

的患者暈著深，重時近黑；內(nèi)源性可發(fā)現(xiàn)有卵巢腫瘤。單純房早熟無出血，雌

激素水平不高，骨齡與年齡相符，生殖器不發(fā)育。McCuneAlbright綜合征中有其典型的臨

床特征，不難區(qū)分（表15–1、表15-2）。

表15–1109例女性性早熟的性征發(fā)育、雌激素水平及骨年齡

性征發(fā)育*涂片雌激素水平骨年齡

總雌激素雌激素

分類月生例影響低落例提符

數(shù)殖

房經(jīng)器數(shù)高中輕輕中高數(shù)前合

真性性早熟6363543860－2733－－－59563

假

性房早熟2222－522－－－614221－21

性外源性23221417212865－－19－19

早腫瘤11111－－1－－－1－1

熟

總數(shù)109104100

*均（-）

表15–2特發(fā)性真性性早熟與房早熟的臨床鑒別

鑒別項目特發(fā)性真性性早熟房早熟

房發(fā)育發(fā)育

生殖器發(fā)育不發(fā)育

月經(jīng)有無

雌激素水平輕度影響以上輕度低落以下

骨年齡提前與實際年齡相符

發(fā)病時身高高于同年齡與同年齡相符

發(fā)病時體重重于同年齡與同年齡相符

（六）女性同性性早熟的診斷

診斷的目的是區(qū)分真性性早熟與假性性早熟，因二者治療與預后不同。

1.詳細的病史與檢查：是特發(fā)性或器質(zhì)病變確診的關鍵。病史應注意有無接觸雌激素史，

腦部有無創(chuàng)傷，或炎癥史，了解發(fā)病經(jīng)過，有無家族遺傳病病史。出血常是性早熟的第

一癥狀，需要與其它病因的幼兒或兒童的出血相鑒別，如炎、異物及生殖道腫

瘤等。生長發(fā)育快常是重要表現(xiàn)之一。

2.體格檢查：注意身高與體重是否超齡。房發(fā)育及其級別，暈著深淺，外源性雌

激素尤以接觸已烯雌酚者暈著極深，一目了然。全身皮膚有邊緣平整的素斑，提示

McCuneAlbright綜合征，甲狀腺有無腫大或結(jié)節(jié)，外生殖器是否發(fā)育或與年齡相符，有無

著，是否早現(xiàn)，分泌是否增多，盆腔、子宮是否增大，雙側(cè)有無腫塊或卵巢腫瘤。

外陰有無男性化表現(xiàn)如增大，需尋找雄激素來源，雄激素腫瘤或腎上腺皮質(zhì)增生。

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3.內(nèi)分泌檢查：首先了解雌激素水平，簡單的方法可用涂片觀察角化細胞指數(shù)，以

后在治療與隨診中均需用以監(jiān)測雌激素水平是否下降作為有效的指標，比取血更易被小兒接

受。除測血性激素水平（E2，T）外亦應測垂體激素LH、FSH、PRL水平有無升高；測甲狀腺

激素TSH、T3、T4，了解甲狀腺功能是否低落。真性性早熟、外源性雌激素、分泌雌激素腫

瘤均有雌激素升高，其它假性性早熟如房早熟，雌激素水平不升高。若有腎上腺早熟應進

一步測腎上腺功能，除外先天性腎上腺皮質(zhì)增生（congenitaladrenalhyperplasia）或腎

上腺腫瘤，后者較為少見。

4.骨齡：在性早熟中甚為重要，X線測骨齡比實際年齡提前2年以上為骨齡提前，真性

性早熟骨齡95％提前，假性性早熟骨齡均與年齡相符。

5.超聲檢查：卵巢有無囊腫，子宮是否增大，腎上腺有無腫瘤在診斷性早熟中可提供重

要的資料，已成為常規(guī)之一。

6.促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗：真性性早熟是由于下丘腦-垂體-卵巢軸系的

提前激活，單次測定血中促性腺激素由于青春前與青春期時的數(shù)據(jù)常有重疊而無助于鑒別診

斷真、假性性早熟。此后又考慮采用GnRH興奮試驗，Cavallo等對44例女性性早熟進行標

準的興奮試驗，測定對照與刺激后15、30、45與60分鐘或10、20、30、45與60分鐘的血

LH與FSH水平，共需取血5～6次。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30～60分鐘時LH與FSH上升的曲線是

平行的，方法具有高敏感性與特異性。作者亦分析了LH:FSH與FSH在診斷中均無明顯的不

同。因此建議改為注射GnRH100?g后30～60分鐘內(nèi)取血一次測LH的興奮程度，臨床已廣

泛使用。目前尚無固定的GnRH興奮試驗的標準結(jié)果。

分析興奮試驗的結(jié)果時尚需結(jié)合臨床，如有一例房早熟初次測定符合房早熟，但此

例后又發(fā)展為真性性早熟。亦有真性性早熟早期測定LH尚未升高，而已出現(xiàn)雌二醇的分泌。

因此GnRH興奮試驗陰性亦并不能除外真性性早熟，需隨診觀察疾病的發(fā)展過程。

（七）女性同性性早熟的治療

真性性早熟與假性性早熟的治療完全不同。真性性早熟需抑制激發(fā)的下丘腦-垂體-卵巢

軸的功能直至10歲以上正常月經(jīng)來潮的年齡，所以是長期的，需要定期隨診。

假性性早熟屬外源性雌激素者，尋找雌激素來源而停止繼續(xù)接觸。內(nèi)源性雌激素如卵巢

腫瘤，切除腫瘤即停止雌激素來源。房早熟無需治療，定期隨診觀察是否發(fā)展為真性性早

熟或是否按月經(jīng)初潮年齡正常發(fā)育。甲低者補充甲狀腺激素，在內(nèi)分泌科隨診。McCune

Albright綜合征進行對癥治療。

不論真性或假性性早熟，發(fā)現(xiàn)有卵巢囊腫者，摘除囊腫，并不停止產(chǎn)生雌激素。

真性性早熟需抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，停止卵泡發(fā)育分泌雌激素，抑制下丘腦

-垂體-卵巢軸的功能可用孕激素或GnRH激動劑二大類。孕激素通過負反饋抑制促性腺激素，

抑制合成性激素而造成閉經(jīng)。GnRH激動劑使用初期激發(fā)促性腺激素的釋放，連續(xù)使用，產(chǎn)

生降調(diào)節(jié)而使促性腺激素下降，性激素合成減少達到卵泡停止發(fā)育而停經(jīng)。

孕激素制劑有孕酮衍生物：如安宮黃體酮，甲地孕酮，氯地孕酮等，前者抑制力較輕，

后者作用較強；睪酮衍生物有炔諾酮等，另有抗雄激素的環(huán)丙孕酮（cyproteroneacetate）。

GnRH在其第6位和第10位的氨基酸被替代，從而加強效能和延長了作用時間，已有多

種制劑（表15-3）。

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表15–3常用的GnRH激動劑

被替代的氨基酸

制劑???????????????強度*半衰期（min）使用途徑

第6位第10位

LeuprorelinD-亮氨酸乙基胺15180（1mg皮下）皮下，噴鼻

BuserelinD-絲氨酸乙基胺5075（1mg皮下，皮下，噴鼻

0.5mg靜脈）

Nafarelin萘-丙氨酸－200～300240（0.2mg皮下）皮下，噴鼻

HistrelinD-組氨酸乙基胺100<60皮下

GoserelinD-絲氨酸氮甘氨酸－7小時埋植

DeslorelinD-氨酸乙基胺

TrytorelinD-氨酸－10050皮下，肌肉

*強度以鼠動情期被抑制作為計算基礎，天然GnRH為1

國外臨床使用安宮黃體酮與環(huán)丙孕酮抑制力度不強，效果不理想，使用GnRH制劑后效

果明顯。用藥初期1～2個月有促進作用，此后開始出現(xiàn)抑制作用出血停止，各項指標

如雌激素、促性腺激素與GnRH興奮試驗均下降而恢復正常水平，生長亦被抑制。每月肌肉

注射一次，效果比鼻噴好，鼻噴用藥劑量大，但費用昂貴，國內(nèi)難于推廣。

國內(nèi)開始臨床試驗口服時發(fā)現(xiàn)氯地孕酮有較強的抑制力，強于安宮黃體酮、甲地

孕酮與炔諾酮。60年代末，國內(nèi)市場上亦無GnRH激動劑，多數(shù)農(nóng)村患者以口服價格

低廉，服用亦方便，且能堅持長期用藥。當時武漢生產(chǎn)氯地孕酮可供臨床使用。1986年北

京協(xié)和醫(yī)院報道女性同性性早熟109例采用氯地孕酮治療39例，隨診10年，與對照未治療

20例比較，控制月經(jīng)及身高均尚滿意。其主要副作用1例服藥2年，肝功能上升，停藥半

年肝功能恢復。近年氯地孕酮停止生產(chǎn)，又改用18-甲基炔諾酮（18-甲）同樣有良好的效

果，仍需隨診觀察。

用藥方法，在確診真性性早熟后肝功正常即起用18-甲4mg/日，一個月隨診一次涂

片，若雌激素下降不滿意可加量至6～8mg/日，雌激素下降至正常女孩年齡的水平時可逐漸

減量至2～4mg/日維持量。觀察涂片雌激素水平，調(diào)整孕激素劑量，以最小劑量能控制

低水平雌激素為度。定期查肝功，一般副作用極少。用藥至10歲以上28例停藥，26例已

有正常規(guī)律月經(jīng)。國內(nèi)應用較強作用的孕酮制劑亦取得良好的效果，使用方便經(jīng)濟，均能滿

足治療需要。

性早熟的兒童在5～6歲以下發(fā)病時年幼無知，其心理狀況并不提前。6歲以上的患兒

可能出現(xiàn)困惑或害羞。家長的緊張與焦慮，在家中將影響患兒的心理，造成精神負擔。醫(yī)生

應對家長細心解說，解除顧慮，積極配合精心治療是完全可以使患兒正常發(fā)育，不影響今后

結(jié)婚與生育。

二、青春發(fā)育延遲

青春發(fā)育比正常人初現(xiàn)的平均年齡晚2個標準差以上時屬青春發(fā)育延遲，一般臨床以

13歲不發(fā)育，應進行檢查。若女孩因劇烈運動，如舞蹈演員，體育比賽，或慢性疾病時可

推遲至14歲進行檢查，第二性征初現(xiàn)后約2～3年應出現(xiàn)月經(jīng)初潮。16歲未現(xiàn)初潮為發(fā)育

延遲，18歲尚無初潮應診斷為原發(fā)閉經(jīng)。

青春發(fā)育延遲原因較多，如性發(fā)育異常與閉經(jīng)等，可參考各有關章節(jié)。

（葛秦生）

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